登记号
CTR20160926
相关登记号
CTR20160927
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
难治的或不能耐受的晚期/转移性实体瘤
试验通俗题目
评估Durva与treme的抗瘤安全性、PK和活性
试验专业题目
评估Durva 与treme治疗中国晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的1期研究
试验方案编号
D419AC00006
方案最近版本号
5.0
版本日期
2018-02-28
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
洪伟
联系人座机
010-58326500
联系人手机号
15940224975
联系人Email
wei.hong2@astrazeneca.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-浦东张江高科技园区亮景路199号
联系人邮编
201203
临床试验信息
试验分类
药代动力学/药效动力学试验
试验分期
I期
试验目的
确定durvalumab（MEDI4736）与tremelimumab在中国晚期实体瘤患者中的药代动力学、安全性、耐受性、免疫原性和疗效
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 在进行任何研究特定流程之前出具知情同意书
- 年龄至少18岁的男性或女性
- 具有经组织学或细胞学确认的难治性或不耐受现有标准治疗的晚期和/或转移性实体瘤（肝癌除外）的患者
- 先前未暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1和抗细胞程序性死亡配体2(抗PD-L2) 抗体，不包括治疗性抗肿瘤疫苗
- 第1天时的预期寿命≥12周
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状态评分为0或1
- 依照RECIST v1.1指南，至少1个病灶（既往未接受过放疗），基线时经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选静脉注射造影剂）准确测量显示其最长直径≥10mm（淋巴结除外，淋巴结的短轴必须≥15mm），且病灶适合反复准确测量。如果位于既往接受过照射区域的病灶明确证明出现进展，则该病灶可作为可测量病灶。
- 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9 g/dL；绝对中性粒细胞计数 ≥1.0 × 109 /L；血小板计数 ≥75 × 109 /L；总血清胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）。这将不适于已证实患有Gilbert综合征（持续性或复发性高胆红素血-症，主要是非结合胆红素，无证据表明存在溶血或肝病理学异常结果）的患者，这类患者可向医生咨询；ALT和AST ≤ 2.5 × ULN；对于肝转移患者：ALT和AST ≤ 5 × ULN；采用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率 (使用实际体重)或测量24小时尿液采集量计算出的肌酐清除率> 40 mL/min。（如果两种检测方法都被采用，则将使用24小时尿液采集测得的数值用于确定资格）
- 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。根据年龄的要求如下： 如果<50岁的女性在停止外源性激素治疗后停经12个月或以上，并且其促黄体激素、促卵泡激素水平处于公认的绝经后范围或接受过手术绝育术（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则可被认为是绝经后女性。 如果≥50岁的女性在停止所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1年之前，或者化疗诱导停经>1年，或者接受过手术绝育术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术），则可被视为绝经后女性。
排除标准
- 参与本项研究的规划和/或实施（阿斯利康工作人员和/或在研究中心的工作人员均适用）
- 在本研究中被分配过研究药物
- 同时入组于另一项临床研究，除非这是观察性（非干预性）临床研究或是干预性研究的随访阶段
- 同时伴有任何治疗癌症的化疗、研究性药物（IP）、生物治疗或激素治疗。同时使用激素治疗非肿瘤相关疾病 (例如激素替代疗法) 是可以接受的。 注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的（例如，局部手术或放疗）
- 获批的（上市的）抗癌治疗药物的最后一次给药（化疗、靶向疗法、生物疗法、mAbs等）在研究药物首次给药前21天内。如果由于时间计划表或药物的PK性质而导致未进行足够时间的洗脱，则根据阿斯利康和研究者达成的一致意见，要求进行较长时间的洗脱
- 在研究药物首次给药4周内，放射治疗超过30%的骨髓或大范围放射治疗
- 研究药物首次给药前28天内接受过大型外科手术 （由研究者定义）。注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的
- 异体器官移植史
- 既往抗癌治疗引起的任何未消退的毒性，根据美国国立癌症研究所（NCI）CTCAE第4.03版评定≥2级。脱发、白癜风及入组标准定义的实验室检查值除外。在咨询阿斯利康后，将按照具体情况具体分析的原则评价神经病变≥2级的患者。对于没有足够理由预期会因durvalumab（MEDI4736）或tremelimumab治疗而加重不可逆毒性的患者，在咨询阿斯利康之后可以入组
- 患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎性疾病 (包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎]、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等)。对于这一标准，以下情况例外:白癜风或脱发患者；激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退患者（如桥本综合症病后）或不需要全身治疗的银屑病患者； 不需要全身治疗的任何慢性皮肤病；在过去5内年无活动性疾病的患者，仅在咨询阿斯利康研究医生后可入选研究；仅通过饮食可以得到控制的乳糜泻患者，仅在咨询阿斯利康研究医生后可入选研究
- 未能控制的并发疾病，包括但不限于正持续的或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺部疾病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或符合以下特征的精神疾病/社会状况：影响研究要求的依从性，显著增加不良事件风险，或影响患者提供书面知情同意书的能力
- 其他原发性恶性肿瘤病史，除了：接受根治性治疗的恶性肿瘤，且在研究药物首次用药前≥5年无已知的活动性疾病并且复发的潜在风险极低； 经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无病变证据的原位癌
- 有软脑脊膜癌病史
- 脑转移或脊髓压迫，除非无症状，或者接受过治疗并且稳定，并在研究治疗之前停止了类固醇和抗惊厥药物治疗至少14天。筛查时发现疑似脑转移的患者应在入组研究前行脑部CT/MRI检查
- 使用Fridericia公式校正的QT间期均值 (QTcF) ≥470 ms。如果检测到的任何具有临床意义的异常，需要获得3份 ECG结果，以及根据短期内（如，30分钟）内获得的3份ECG结果计算得出QTcF均值 ≥470 ms
- 活动性原发性免疫缺陷病史
- 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史，体检和放射影像结果以及符合当地临床实践的TB检测结果）、乙肝（已知HBV表面抗原（HBsAg）检测结果呈阳性）、丙肝或人免疫缺陷病毒（阳性HIV 1/2抗体）。既往患有HBV感染或已经缓解（定义为存在乙肝核心抗体[抗HBc]且不存在HbsAg）的患者符合入组条件。丙肝病毒（HCV）抗体呈阳性的患者只有在HCV RNA聚合酶链式反应呈阴性的情况下才是符合资格的
- 在durvalumab（MEDI4736）或tremelimumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外: 鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射 （如关节腔内注射）；未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗；类固醇作为过敏反应的预防用药（如CT前用药）
- 在研究药物首次给药之前30天内接受过减毒活疫苗。注：如果患者入组研究，在研究期间和研究药物末次给药后30天内不应接受活疫苗
- 孕期或哺乳期女性患者，或从筛选到durvalumab（MEDI4736） + tremelimumab联合治疗末次给药后180天或durvalumab（MEDI4736）单药治疗末次给药后90天期间不愿采取有效节育措施且具有生育能力的男性或女性患者
- 已知对研究药物或任何其中的赋形剂、或其它人源化 mAb过敏或超敏
- 在随机分配或接受治疗前，参与了既往 durvalumab（MEDI4736）和/或 tremelimumab临床研究，不考虑治疗组分配情况
- 有间质性肺部疾病史的NSCLC患者
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:MEDI4736（durvalumab）
|
用法用量:注射溶液；规格500mg/瓶、 50mg/ml；4周1次；静脉滴注；用药时间：直至满足方案规定的治疗终止标准
|
|
中文通用名:Tremelimumab
|
用法用量:注射溶液；规格400mg/瓶、200mg/ml；4周1次；静脉滴注； 用药时间：直至满足方案规定的治疗终止标准
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:无
|
用法用量:无
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| Durvalumab单药治疗，和与tremelimumab联合治疗时的PK参数 | 第1个治疗周期的第1 天（给药前后）、第8和15天，及后续第2-6个治疗周期的第1天给药前后 | 有效性指标 |
| 两药联合治疗时tremelimumab的PK参数 | 第1个治疗周期的第1 天（给药前后）、第8和15天，及后续第2 -4个治疗周期的第1天给药前后 | 有效性指标 |
| AE、体检、实验室检查结果、生命体征和ECG | 直至死亡或研究结束数据采集 | 安全性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| ADA（确证性结果：阳性或阴性；滴度；还将评估ADA中和抗体） | 在研究的第1、2、4、6、9、12个治疗周期（每4周一个治疗周期，6治疗周期之后每3个治疗周期采集一次）第1天给药前采集患者血清进行免疫原评估，以及治疗结束后的第3个月和第6个月 | 安全性指标 |
| 根据研究者按RECIST v1.1标准评估的结果，发生CR、PR、SD、PD的受试者数量和百分比 | 6周1次，40周以后每8周1次，直至进展 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 沈琳 | 医学博士 | 教授 | 010-88196561 | lin100@medmail.com.cn | 北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号 | 100142 | 北京肿瘤医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京肿瘤医院 | 沈琳 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林 | 长春 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 吉林省肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2016-09-29 |
| 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2018-06-01 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 24 ；
已入组例数
国内: 26 ；
实际入组总例数
国内: 26 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2016-12-01；
第一例受试者入组日期
国内：2016-12-28；
试验终止日期
国内：2020-11-26；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
