CTR20233983|CS23546片 - 驭时临床试验信息

基本信息

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登记号

CTR20233983

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

周雪莲

联系人座机

028-64907337

联系人手机号

联系人Email

zhouxuelian@chipscreen.com

联系人邮政地址

四川省-成都市-高新区康强一路298号

联系人邮编

610000

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

I期

试验目的

评估CS23546在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，评估CS23546在晚期肿瘤患者中的药代动力学（PK）特征，确定CS23546的Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）；次要目的：评估CS23546在晚期肿瘤患者中的药效动力学（PD）特征，评估CS23546在晚期肿瘤患者中的初步疗效；探索性目的：探索分析晚期肿瘤患者服用CS23546片后CS23546血药浓度与QT/QTc间期的关系，探索分析CS23546在晚期肿瘤患者的PK/PD关系，探索分析CS23546在晚期肿瘤患者代谢转化以及排泄途径情况。

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国内试验

设计类型

单臂试验

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

理解并自愿签署书面知情同意书
签署知情同意书时年龄≥18岁，男女均可
受试者必须符合经组织学或细胞学确诊的不可手术切除的晚期、复发或转移性实体瘤，或复发/难治性淋巴瘤，既往标准治疗失败或不耐受、目前无标准治疗的实体瘤或霍奇金、原发纵隔大B等淋巴瘤。治疗失败必须有明确的影像学或细胞组织病理学（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告）记录证明疾病进展；不耐受定义为在治疗中因不良事件导致终止治疗
可以提供肿瘤组织标本用于生物标志物检测：所有受试者都需要提供肿瘤组织用于PD-L1表达和/或MSI/MMR状态的前瞻性检测。剂量递增阶段无法提供的受试者，经研究者和申办者评估后决定是否入组。队列扩展阶段队列4的受试者必须在筛选期明确PD-L1表达和/或MSI/MMR状态是否符合入组标准；允许研究中心当地或中心实验室进行，接受既往已有的满足要求的检测报告，以最近一次的检测结果为准。如无既往检测报告，受试者需提供存档的肿瘤组织或新鲜活检组织以及全血用于检测。存档组织为2年内的含肿瘤的经福尔马林固定石蜡包埋组织块（FFPE，首选）或10至15张新鲜切割的4~6μm的涂胶未染色组织切片（如经申办者医学监查人员批准，可提供少于10张切片）；如存档组织不满足要求，应提供新鲜活检组织；对于术后复发患者，优先建议对复发和（或）转移病灶进行活检后检测；如果最近的活检不可行，允许提供接受辅助/新辅助化疗前获得的存档组织；肿瘤组织不应该从曾经接受过放射治疗的肿瘤病灶采集
实体瘤根据 RECIST v1.1标准，淋巴瘤根据Lugano 2014标准，至少有一个可测量病灶。靶病灶可以位于以前放疗过的区域，但需影像学检查证实该部位在放疗后有疾病进展
ECOG评分：0或1分
实验室检查符合下列标准（首次用药前14天内未输血及血制品、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下）：血常规检查：血红蛋白（Hb）≥90g/L、中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L、血小板计数（PLT）≥90×109/L；生化检查：血清肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者：≤5×ULN）；凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN（对于正在接受预防性抗凝治疗的受试者，研究者应判断INR和APTT均在安全有效的治疗范围内）。
预期生存时间≥12周
队列扩展阶段的特定入选标准： 1) 队列1：局部晚期（T4b，任何N；或任何T，N2-3）或转移性（M1，IV期）尿路上皮癌（包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道，根据UICC/AJCC第8版或最新版本诊断），既往接受过至少一种含铂方案； 2) 队列2：复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL），既往需接受过含培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的化疗以及含PD-1/PD-L1单抗的治疗； 3) 队列3：经病理学确诊的晚期或不可切除的软组织肉瘤，至少接受一个含蒽环类化疗方案治疗失败的患者（腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤除外），主要包括腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、黏液纤维肉瘤、未分化肉瘤、皮肤血管肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和其他软组织肉瘤，不包括胃肠间质瘤和侵袭性纤维瘤病； 4) 队列4：PD-L1表达阳性和/或MSI-H/dMMR晚期实体瘤或淋巴瘤： PD-L1表达阳性定义为肿瘤细胞（TC）或肿瘤比例评分（TPS）≥1%，或免疫细胞（IC）≥1%，联合阳性评分（CPS）≥1（食管癌和三阴乳腺癌定义为CPS≥10），以肺癌（非小细胞肺癌需无EGFR或ALK基因突变）、食管鳞癌、胃或胃食管交界处腺癌、头颈鳞癌为主； MSI-H/dMMR定义为经聚合酶链反应（PCR）检测确诊为高度微卫星不稳定（MSI？H），或经免疫组化（IHC）检测DNA错配修复（MMR）蛋白，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的表达情况，其中≥1 种MMR蛋白表达缺失/异常，确诊为错配修复缺陷（dMMR）。以结直肠癌、子宫内膜癌、胃或胃食管交界处腺癌为主，结直肠癌只纳入结直肠腺癌，不包括腺鳞癌混合型及其他病理类型；子宫内膜癌不包括子宫肉瘤，例如癌肉瘤、子宫内膜平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或其它高等级肉瘤病理类型。

排除标准

首次用药前28天内接受过抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗、细胞治疗、放疗、肿瘤栓塞术等）或未获批上市的临床试验的药物或器械
首次用药前28天内使用过全身性免疫抑制药物，包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺等；除外喷鼻、吸入性或其他途径的局部治疗，或生理剂量的全身性类固醇激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效药物）使用不超过7天
首次用药前28天内使用过全身性免疫刺激药物，包括但不限于干扰素、白细胞介素-2、卡介苗等
首次用药前14天内使用过细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）、P-糖蛋白（P-gp）的强诱导剂或强抑制剂药物
筛选期存在活动性自身免疫性疾病，且首次用药前2年内接受了全身治疗。仅需要激素替代治疗（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）的可以入组
首次用药前28天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术），或筛选时仍存在研究者判断为严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折
首次用药前28天内接受过或计划在试验期间接受活疫苗。允许接种不含有活疫苗的季节性流感疫苗或新冠病毒疫苗
首次用药前存在既往治疗引起的未恢复至CTCAE≤1级的毒性，除外脱发、或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值
首次用药前2年内活跃的其他原发性恶性肿瘤病史，除外：经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣
已知存在中枢神经系统转移和/或脑膜转移
有明显临床症状或首次用药前1个月内接受过引流的胸水、腹水、心包积液，除外仅影像学显示少量胸水、少量腹水、少量且无临床症状的心包积液
有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括： 1) 在首次用药前6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）＜50%； 2) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； 3) 筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病； 4) 有临床意义的QTcF间期延长病史，或筛选期QTcF间期＞470ms（女性）和＞450ms（男性）； 5) 首次用药前6个月内发生过重要的脑血管意外（包括脑出血、短暂性脑缺血发作等）； 6) 筛选期血压控制不充分（无论是否正在服用抗高血压药物）：收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg； 7) 其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病
筛选期存在明显的胃肠道异常，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻、小肠切除术后或全胃切除等）
首次用药前14天内发生具有临床意义的咯血或肿瘤出血；或首次用药前2个月内出现过显著临床意义的活动性出血（如消化道出血等）；或筛选期正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；或筛选期时研究者判断存在明确的高危出血倾向，例如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性不能排除胃肠道出血、有肿瘤侵犯/浸润大血管的影像学证据等
首次用药前6个月内发生过严重血栓栓塞事件（如动脉血栓事件、肺栓塞或深静脉血栓等）。植入式静脉输液港或导管源性血栓，或浅表静脉血栓，或研究者评估稳定且预期试验期间无需接受紧急医学干预的不被视为“严重”血栓栓塞
筛选期胸部影像学显示有可疑间质性肺病（ILD）或肺纤维化或需要治疗的肺部炎症；或首次用药前6个月内有接受口服或静脉注射类固醇治疗的肺病病史
筛选期尿常规检查尿蛋白≥2+时，应进行24小时尿蛋白定量检查，如定量尿蛋白≥ 1g/24 h不能入组，如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组；但尿蛋白≥2+，定量检查＜1g/24 h可以入组
筛选期存在需要静脉注射治疗的活动性感染。首次用药前28天内有重度感染（包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症等住院治疗）。接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病）的患者可入组
已知患有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗
活动性的乙型肝炎（HBsAg或HBcAb阳性，伴有病毒复制阳性）或丙型肝炎（HCV抗体阳性伴有病毒复制阳性）
HIV阳性/AIDS或其他严重感染性疾病
已知异体器官移植史、自体和异体造血干细胞移植史
对任一试验药物成分或任何已知辅料有禁忌证或超敏反应史，有严重的过敏性疾病史
有酗酒或药物滥用史
任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及试验的依从性
不愿或不能在本试验的整个治疗期间及末次用药后6个月内采用有效的方法进行避孕的育龄妇女患者本人或男性患者的配偶[育龄妇女包括：任何有过月经初潮且未接受过成功的人工绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术）或未绝经]；妊娠或哺乳期女性
既往接受PD-1/PD-L1单抗出现≥3级免疫治疗相关毒性或因irAE终止治疗的患者
研究者认为其他不适合参加本试验的情况
队列扩展阶段的特定排除标准：已知既往接受过含PD-(L)1抑制剂且原发性耐药的实体瘤、淋巴瘤患者原发性耐药（primary resistance）定义为PD-(L)1抑制剂治疗过程（需至少接受6周或两个周期PD-(L)1的治疗）中最佳总缓解为疾病进展（PD），或疾病稳定（SD）持续时间＜6个月

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:CS23546片	剂型:片剂
中文通用名:CS23546片	剂型:片剂

对照药

名称	用法

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）	剂量递增阶段	安全性指标
药代动力学指标：单/多次给药后的PK参数，包括但不限于达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC）、谷浓度（Ctrough）等	试验结束	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
药效动力学指标：全血中单核细胞表面程序性死亡因子配体-1（PD-L1）的抑制活性、外周血中的IFN-γ、游离的PD-L1、趋化因子CXC配体9（CXCL9）和趋化因子CXC配体10（CXCL10）等	试验结束	有效性指标
有效性指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）	试验结束	有效性指标
安全性指标：不良事件（AE）的发生率和严重程度（根据CTCAE v5.0标准）、各项生命体征和实验室指标	试验结束	有效性指标
探索晚期肿瘤患者体内CS23546血药浓度与QT/QTc间期的关系	试验结束	有效性指标
探索晚期肿瘤患者体内CS23546的PK/PD关系	试验结束	有效性指标
探索CS23546在晚期肿瘤患者体内单次给药后尿液、粪便相关PK参数，包括但不限于：累积排泄量、累积排泄分数、肾脏清除率等；若数据允许，探索分析CS23546在晚期肿瘤受试者体内的代谢物谱	试验结束	有效性指标

数据安全监察委员会（DMC）

无

为受试者购买试验伤害保险

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
黄慧强	博士	主任医师	13808885154	huanghq@sysucc.org.cn	广东省-广州市-越秀区东风东路651号中山大学肿瘤防治中心	510060	中山大学肿瘤防治中心

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
中山大学肿瘤防治中心	黄慧强	中国	广东省	广州市
河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	修改后同意	2023-10-25
中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2023-11-24

试验状态信息

试验状态

进行中-招募中

目标入组人数

国内: 156 ；

已入组例数

国内: 1 ；

实际入组总例数

国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2024-03-01；

第一例受试者入组日期

国内：2024-03-27；

试验终止日期

国内：登记人暂未填写该信息；

临床试验结果摘要

版本号	版本日期

CS23546片｜进行中-招募中