登记号
CTR20200590
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
晚期实体瘤
试验通俗题目
EVER4010001用于晚期实体瘤患者的I/II期研究
试验专业题目
EVER4010001联合帕博利珠单抗用于晚期实体瘤患者中剂量递增和选定适应症的I/II期研究
试验方案编号
EVER401-001；V1.0
方案最近版本号
V4.0
版本日期
2021-11-08
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
顾超余
联系人座机
021-80123221
联系人手机号
13764276576
联系人Email
chaoyu.gu@everestmedicines.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-南京西路1168号中信泰富广场16层
联系人邮编
200041
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
其它-新版
试验目的
主要目的：确定EVER4010001与Pembrolizumab联合给药的最大耐受剂量（MTD）以及推荐II期剂量（RP2D）。次要目的：表征该联合治疗时的药代动力学（PK）和个体药物暴露；获得该联合治疗时抗肿瘤活性的初步评估结果；评估该联合治疗时的安全性和耐受性；探讨预测性生物标记物。
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 开始任何与本研究相关操作前，患者自愿签署书面知情同意书。
- ≥18岁的男性或女性。
- 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态≤1。
- 依据RECIST v1.1，存在至少1个可测量病灶。
- 组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期实体瘤，不存在有效标准疗法或标准疗法已经失败。
排除标准
- 在接受首次研究药物治疗前， 受试者在如下时间范围内已接 受过以下既往治疗：末剂传统 细胞毒性化疗：≤4周（亚硝 基脲和丝裂霉素C使用≤6 周）；具有抗肿瘤作用的药物 （例如抗体）：≤4周；非细 胞毒性小分子治疗药物（例如索拉非尼）：≤5个半衰期或 ≤2周（以较长者为准）；前 期广泛放射治疗：≤4周（包 括治疗放射性同位素，如锶 89），以及前期姑息性局部治 疗：≤2周（包括粒子植入， 如I125）；前期临床研究参 与：≤4周；具有免疫调节功 能的药物（如胸腺肽、干扰 素、白介素等）≤6周。
- 首次研究治疗药物前4周内进行重大手术（纵隔镜检查、插 入中心静脉入路装置和插入喂 食管不是重大手术）。
- 受试者的实验室检查数值，包括血常规、血生化、凝血功能指标超出要求的范围。
- 开始研究治疗前≤2周内应用 造血集落刺激生长因子（如 G-CSF、GM-CSF、M CSF）、输血液制品（如全血 、血浆、单采血小板等）、血小板生成素模拟制剂或红系刺 激。如果首剂研究治疗药物前 超过2周开始应用红细胞刺激制剂，并且受试者采用稳定剂 量，则该治疗可以维持应用。
- 患有除本研究正在治疗的疾病 以外其他恶性变。下情况除 外：已经治愈的和研究入组前 5年内未复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状皮肤 癌，以及完全切除的任何类型 的原位癌。
- 神经功能不稳定的有症状中央 系统（CNS）转移，包括需要 局部CNS导向治疗（如放疗或 手术）或在本研究药物首次给 药前2周内需要增加皮质类固醇治疗的剂量。
- 伴有明显临床症状（如气促、 腹胀等）的浆膜腔积液。
- 具有重大急性或慢感染，其中 包括： a) 人类免疫缺陷型病 毒（ HIV）抗体筛查阳性或已 知患有获得性免疫缺乏综合征 （AIDS）者； b) 活性乙型肝 炎病毒（HBV）或丙型肝炎病 毒（HCV）感染：HBV-DNA 拷贝数阳性（>2000 IU/mL）和/或其他活动性指 标阳；HCV抗体阳性和HCV RNA检测结果阳性； c) 伴活 动性结核病受试者（如具有暴 露史或阳性结核病试验；同时存在临床症状、物理、或影像 学表现）。 d) 正在使用抗生素治疗的严重急性感染患者。
- 既往使用过FGF19-FGFR4靶向疗法和/或广谱FGFR抑制剂的治疗。
- 正在使用窄治疗窗的细胞色素 P450（CYP）1A2、CYP2C9 和CYP3A4/5底物治疗的受试者，且研究持续时间内不能停用。
- 受试者应用已知胆汁酸盐输出泵转运蛋白（BSEP）外排转运体抑制剂，且从研究治疗开始前3天和研究过程中不能停用。
- 存在钙-磷酸盐稳态受损的当前证据。
- 胃肠功能损伤或患有显著改变口服 EVER4010001吸收的疾 病（例如溃疡性疾、不受控制 的恶心、呕吐、小肠切除 术）。
- 需要用药的活动性腹泻（例如 需要使用胆汁酸结合剂洛哌丁胺）。
- 伴有体征/症状或需要用药的肠易激综合症。
- 既往接受过任何特异性靶向T 细胞共刺激或免疫检查点通路治疗，包括但不限于PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他 靶向T细胞的药物。
- 长期系统性使用类固醇治疗（≥10 mg/天强的松或相当药 物）或开始研究治疗前2周进行任何免疫抑制治疗。外用、 局部短期使用、吸入、鼻内和 眼部类固醇允许使用。
- 开始研究治疗前4周内应用任何针对传染性疾病的活疫苗 （灭活的季节性流感疫苗除外）。
- 活动性的、已知的或疑似的自身免疫性疾病。若受试者患有白癜风、只需要激素替代的残余甲状腺功能减退、不需要系统性治疗的银屑病，则可以纳入研究。
- 对研究治疗药物任何成分和其 他单克隆抗体（mAb）和/或 其赋形剂有严重过敏反应的病 史。
- 心功能受损或临床显著性心脏 病，包括任意以下疾病：临床 显著的或未取得控制的心脏 病，如需治疗的充血性心脏衰 竭（纽约心脏协会心功能分级 ≥2）、虽经医学治疗在休息 时仍未获得控制的高血压（定 义为收缩血压>160 mmHg/ 舒张血压>100 mmHg）、筛 查心电图（ECG）显示临床显 著的心律失常QTcF>470 msec或系统性长QT间期综合征或筛查前<3个月发生急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
- 肝脏或其他器官移植的病史。
- 有间质性肺病或肺炎病史，需要口服或静脉输注类固醇治疗。
- 妊娠或哺乳期女性，妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止期 间的状态，将通过阳性人类绒毛膜促性腺激素实验室试验结 果进行确认。
- 具有生育能力的女性，定义为全部生理上可发生妊娠的女性，除非她们在给用研究治疗 药品期间以及研究治疗药品停 用后的持续时间内采用高效避 孕方法。
- 性活跃男性，除非他们在研究治疗药物应用期间以及末次研究治疗药物用药后的随访期间，在发生性行为时按要求使 用避孕套，且该时期内不应生育后代。
- 依据研究者判断，存在因安全性问题或与临床研究操作规程的符合性问题而妨碍受试者参与临床研究的任何医学状况。可能增加研究参与或研究治疗用药相关的风险，或对研究结果诠释产生干扰的任何严重性的、急性的或慢性的医学或精神状况或实验室异常，且经研究者判断，可能会使受试者不适合参与研究的情况。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:EVER4010001片
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用法用量:片剂，规格30mg、40mg、50mg，口服，每日两次，每次为选定剂量（40mg、60mg、80mg、100mg、120mg）， 每3周为一个周期，每个周期第一天同时注射帕博利珠单抗注射液。用药时程：连续用药至肿瘤进展、出现无法耐受的毒性、研究者裁定停止治疗或受试者撤回知情同意等停药标准。
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中文通用名:帕博利珠单抗注射液，英文名：Pembrolizumab Injection，商品名：可瑞达/Keytruda
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用法用量:注射液，规格100mg/4ml，静脉内输注30分钟内给药，每3周一次，每次200mg，用药时程：连续用药至肿瘤进展、出现无法耐受的毒性、研究者裁定停止治疗或受试者撤回知情同意等停药标准，最多可用35个周期。
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中文通用名:EVER4010001片
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剂型:片剂
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中文通用名:EVER4010001片
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剂型:片剂
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中文通用名:帕博利珠单抗注射液
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剂型:注射液
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中文通用名:EVER4010001片
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剂型:片剂
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对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:无
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用法用量:无
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终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| I期：PK 参数：主要EVER4010001 药动学参数，例如：达峰浓度（Cmax）及浓度-时间曲线下面积（AUC）。 | 第1周期第1天和第1周期第8天的早晨给药前（给药前60 分钟内）和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10 和12 小时，第1周期第7天两次给药前（给药前60分钟内）。 | 有效性指标+安全性指标 |
| II期：有效性终点，客观缓解率ORR。 | 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| I期：PK 参数：主要EVER4010001 药动学参数，例如：达峰浓度（Cmax）及浓度-时间曲线下面积（AUC）。 | 第1周期第1天和第1周期第8天的早晨给药前（给药前60 分钟内）和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10 和12 小时，第1周期第7天两次给药前（给药前60分钟内）。 | 有效性指标+安全性指标 |
| I期：有效性终点：客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）。 | 剂量扩展阶段：整个临床试验期间 | 有效性指标 |
| I期：安全性和耐受性：根据美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）第5.0 版定义的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。 | 剂量扩展阶段：整个临床试验期间 | 安全性指标 |
| I期：探索生物标记物：血液中的总胆汁酸、7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）和循环FGF19 等。 | 自首次给药后，前48 周每间隔6 周检测一次，49 周及以后每间隔12 周检测一次 | 安全性指标 |
| II期：其他有效性终点：疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）；无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）。 | 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 | 有效性指标 |
| II期：安全性和耐受性：根据美国国家癌症研究所（NCI）-CTCAE 第5.0 版定义的AE 和SAE。 | 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 | 安全性指标 |
| II期：药代动力学特征：EVER4010001的血浆浓度与Pembrolizumab的血清浓度。 | EVER4010001：C1D1早晨给药前和给药后1、2和6小时、C1D8、C1D15 和C3D1早晨给药前；Pembrolizumab：C1D1、C3D1、C5D1、C6D1早晨给药前和给药后1小时 | 有效性指标+安全性指标 |
| II期：Pembrolizumab 的免疫原性：Pembrolizumab 的免疫原性。 | 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 | 安全性指标 |
| II期：预测性生物标志物的分析：选定的扩展适应症中生物标记物阳性的晚期实体瘤患者中血液中的总胆汁酸、C4 和循环 FGF19 等。 | 自首次给药后，前48 周每间隔6 周检测一次，49 周及以后每间隔12 周检测一次 | 安全性指标 |
| II期：肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞（例如浸润淋巴细胞）中的FGF19 表达水平。 | II期预筛选阶段 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 徐建明 | 医学博士 | 主任医师 | 13910866712 | jmxu2003@163.com | 北京市-北京市-丰台区东大街8号 | 100071 | 中国人民解放军总医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 中国人民解放军总医院 | 徐建明 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 吉林大学第一医院 | 崔久嵬 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 蒋海萍 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 中国人民解放军总医院第五医学中心 | 徐建明 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 中国人民解放军第三0七医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2020-01-17 |
| 中国人民解放军总医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-04-28 |
| 中国人民解放军总医院 | 同意 | 2021-11-30 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 180 ；
已入组例数
国内: 19 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2020-07-31；
第一例受试者入组日期
国内：2020-08-03；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
