登记号
CTR20170046
相关登记号
CTR20170047
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
试验通俗题目
免疫联合治疗与标准治疗用于晚期非小细胞肺癌的研究
试验专业题目
免疫联合治疗与基于铂类化疗的标准治疗用于晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的研究
试验方案编号
D419AC00003；版本7.0
方案最近版本号
8.0
版本日期
2019-04-03
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
国林义
联系人座机
010-58326016
联系人手机号
联系人Email
linyi.guo1@astrazeneca.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-经济技术开发区科谷一街8号院信创园4号楼
联系人邮编
100176
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
评估MEDI4736+tremelimumab联合治疗对比标准治疗非小细胞肺癌患者在总生存期方面的有效性
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 筛选时，年龄≥18岁。
- 在开展任何研究方案相关程序之前(包括筛选评价)，从患者或其法定代表获取书面知情同意和任何当地所需的授权(如美国《健康保险隐私及责任法案》、欧盟《欧洲联盟[EU]数据隐私保护指令》)。(对于年龄<20岁且在日本入组的患者，应获取患者及其法定代表的书面知情同意)。
- 组织学或细胞学确认且不可接受根治性手术或放疗的IV期NSCLC(根据国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第7版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology)
- 患者的肿瘤必须不伴有EGFR基因敏感突变(即19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变、21号外显子L861Q、18号外显子G719X或20号外显子S768I位点突变)和ALK基因重排。(如果组织学为鳞状细胞癌或已知患者的肿瘤有KRAS突变，则不要求检测EGFR与ALK)。
- 针对晚期或转移性NSCLC，患者既往未接受化疗或任何其他全身治疗。对于既往针对进展期疾病接受过含铂方案的辅助化疗、新辅助化疗或根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在末次治疗的6个月之后，则此类患者也有资格入组研究。
- 在随机化前，必须明确肿瘤PD-L1状态，由参考实验室采用Ventana SP263 PD-L1 IHC分析法确定。据此，所有患者在筛选过程中都必须接受新鲜肿瘤组织活检，或提供在入组前3个月内获取的归档肿瘤样本。用于新鲜组织活检的肿瘤病灶不能是靶病灶，除非没有其他病变适合活检。不接受细针穿刺获取的标本。通常不接受骨转移病灶标本，除非存在明显的软组织成分。提交用于确定入组资格的肿瘤标本应该足以用来分析PD-L1 IHC及其他探索性生物标志物，且首选福尔马林固定石蜡包埋块。
- 入组时，WHO/ECOG体力状态评分为0或1。
- 依照RECIST 1.1指南，至少1个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。
- 先前未暴露于免疫介导治疗，包括但不是限于其他抗CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1和抗细胞程序性死亡配体2(抗-PD-L2)抗体，不包括治疗性抗肿瘤疫苗。
- 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9.0 g/dL, 绝对中性粒细胞计数 ≥1.5 × 109 , 血小板计数 ≥100 × 109 /L,血清胆红素≤1.5×正常上限（ULN)。该规则不适于确诊Gilbert综合征的患者，这类患者可向医生咨询,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨转氨酶(AST)≤ 2.5 × ULN；对于肝转移患者：ALT和AST ≤ 5 × ULN,采用Cockcroft-Gault公式(使用实际体重)或24小时尿液采集计算的肌酐清除率(CL)≥ 50 mL/min,男性：肌酐清除率(mL/min)=(体重(kg)×(140-年龄))/(72×血清肌酐(mg/dL))女性：肌酐清除率(mL/min)=(体重(kg)×(140-年龄))/(72×血清肌酐(mg/dL) )×0.85
- 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。根据年龄的要求如下：对于<50岁的女性患者，在停止外源性激素治疗后停经12个月或以上，并且其黄体激素、卵泡刺激素水平在公认的绝经后范围内或接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则可被认为是绝经女性。对于≥50岁的女性患者，如果在停止所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经女性。
排除标准
- 参与本项研究的规划和/或开展(AstraZeneca工作人员和/或在研究中心的工作人员均适用)。
- 同时入组于另一项临床研究，除非这是一项观察性(非干预性)临床研究或是一项干预性研究的随访阶段。
- 小细胞肺癌和NSCLC混合组织学类型、肉瘤样型。
- 同时合并任何治疗癌症的化疗、IP、生物治疗或激素治疗。同时使用激素治疗非肿瘤相关疾病(例如激素替代疗法)是可以接受的。
- 在IP首次给药4周内，放射治疗超过30%的骨髓或大范围放射治疗。注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶(除了靶病灶)的局部治疗是可以接受的。
- IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义) 。注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的。
- 异体器官移植史
- 患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎性疾病(包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎]、Graves’病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等。
- 根据研究者判断，认为会干扰 IP评价或解释患者安全性或研究结果的任何情况，包括但不限于：持续的或活动性感染、症状性充血性心衰、控制不良的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、ILD或符合以下特征的精神疾病/社会状况：影响研究要求的依从性，显著增加MEDI4736或tremelimumab或SoC引起AE的风险，或影响患者提供知情同意书的能力。
- 含铂(顺铂或卡铂)双药化疗的医疗禁忌症。
- 其他原发性恶性肿瘤病史，除了1）已根治的恶性肿瘤，且在IP首次用药前≥5年无已知的活动性疾病并且复发的潜在风险极低。 2）经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤肿瘤或恶性雀斑样痣。3）经充分治疗且无病变证据的原位癌，如宫颈原位癌
- 有软脑脊膜癌病史。
- 脑转移或脊髓压迫，除非患者疾病稳定(无症状；无新发或新出现脑转移证据)，在研究治疗开始之前停止了类固醇药物治疗至少14天。脑转移患者如果接受了放疗和/或手术，必须在干预后等待4周且必须通过随机化前的影像学检查确认疾病稳定。筛查时怀疑有脑转移的患者应在入组研究前行脑部CT/MRI检查。
- 活动性原发性免疫缺陷病史。
- 活动性感染，包括肺结核、乙肝、丙肝或人免疫缺陷病毒(HIV、HIV 1/2抗体阳性)。活动性乙肝病毒(HBV)感染定义为已知的HBV表面抗原(HBsAg)检查结果呈阳性。既往患有HBV感染或HBV感染消退的患者(定义为存在乙肝核心抗体，不存在HBsAg)符合入组要求。丙肝病毒(HCV)抗体阳性的患者仅在HCV核糖核酸(RNA)聚合酶链式反应为阴性的情况下符合入组要求。
- 在MEDI4736或tremelimumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：1）鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射(如关节腔内注射)。2）未超过10mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。3）类固醇素作为过敏反应的预防用药(如CT术前用药)
- 在IP首次给药之前30天内接受过减毒活疫苗。注：如果患者入组研究，在研究期间和IP末次给药后30天内不应接受活疫苗。
- 孕期或哺乳期女性患者，或从筛选到MEDI4736 + tremelimumab联合治疗末次给药后180天或MEDI4736 单药治疗末次给药后90天期间(以较长者为准)不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。
- 已知对IP或任何赋形剂或其他人源性mAb过敏或超敏。
- 之前曾在durvalumab和/或 tremelimumab临床研究中接受随机分组或治疗，无论治疗分组如何。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:Tremelimumab
|
用法用量:注射溶液；规格 400mg/瓶、200mg/ml; 剂量 20mg/kg; 4周1次； 静脉滴注； 用药时间:直至满足方案规定的治疗终止标准
|
|
中文通用名:Durvalumab
|
用法用量:注射溶液；规格500mg/瓶、 50mg/ml; 剂量 1mg/kg; 4周1次； 静脉滴注； 用药时间:直至满足方案规定的治疗终止标准
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对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:紫杉醇注射液 英文名：Paclitaxel injection 商品名：安素泰
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用法用量:150mg/25ml/支，注射剂；剂量175mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期，或者直到确认PD
|
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中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文名：Pemetrexed Disodium for Injection 商品名：力比泰
|
用法用量:500mg/瓶，注射剂；剂量500mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期，或者直到确认PD
|
|
中文通用名:注射用盐酸吉西他滨 英文名：Gemcitabine 商品名：健择
|
用法用量:200mg或1g/支，注射剂；剂量1000或1250mg/m2 ，静脉注射，共4-6个周期，或者直到确认PD
|
|
中文通用名:顺铂注射液 英文名：Cisplatin Injection 商品名：无
|
用法用量:50mg/50ml，注射剂；剂量75mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期，或者直到确认PD
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|
中文通用名:卡铂注射液 英文名：Carboplatin Injection 商品名：伯尔定
|
用法用量:150mg/15ml/支，注射剂； 剂量AUC5或6，静脉注射， 每个周期(21天)第1，共4-6个周期，或者直到确认PD
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 主要目的是评估MEDI4736+tremelimumab联合治疗对比SoC用于EGFR和ALK野生型晚期或转移性NSCLC患者时在总生存(OS)方面的有效性。 | MEDI4736+tremelimumab联合治疗组和SoC组发生（大约）596起OS事件（75%成熟度） | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 进一步评估MEDI4736+tremelimumab联合治疗对比SoC治疗在下列参数的有效性：PFS、ORR、DoR、OS12、OS18、APF12和PFS2 | MEDI4736+tremelimumab联合治疗组和SoC组发生（大约）596起OS事件（75%成熟度） | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 程颖 | 医学学士 | 教授 | 0431-85536383 | jl.cheng@163.com | 吉林省-长春市-吉林省长春市朝阳区湖光路1018号 | 130021 | 吉林省肿瘤医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 广东省人民医院 | 周清 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 上海胸科医院 | 韩宝慧 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 北京肿瘤医院 | 方健 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 新疆医科大学附属肿瘤医院 | 单莉 | 中国 | 新疆 | 乌鲁木齐 |
| 复旦大学附属肿瘤医院 | 常建华 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 陈元 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 浙江省肿瘤医院 | 范云 | 中国 | 浙江 | 杭州市 |
| Fundacion Investigar | M.D. Guillermo Lerzo | 阿根廷 | Buenos Aires | Buenos Aires |
| Hospital de Base Sao Jose do Rio Preto | Dr Gustavo Girotto | 巴西 | Sao Jose do Rio Preto | Sao Jose do Rio Preto |
| Instituto Radio Medicina | Mr Francisco Orlandi | 智利 | Santiago | Santiago |
| Odense University Hospital, onkologisk afdeling | Laege Karin Holmskov | 丹麦 | Odense | Odense |
| Tampere, TAYS Syovanhoidon Vstuualue Poliklinik | Jarkko Ahvonen | 芬兰 | Tampere | Tampere |
| IASO GENERAL Hospital Oncology Clinic | Prof Vassilios Georgoulias | 希腊 | Holargos | Athens |
| Prince of Wales Hospital | Prof. Tony Mok | 中国 | 香港 | 香港 |
| Health Care Global Enterprises Limited | Dr Shekar Patil | 印度 | Bangalore | Bangalore |
| Chaim Sheba Medical Centre | Dr. Jair Bar | 以色列 | Tel-Hashomer | Tel-Hashomer |
| Osaka Prefectural Medical Center for Respiratory and Allergi | Dr. Tomonori Hirashima | 日本 | Habikino-shi | Habikino-shi |
| Hospital Tengku Ampuan Afzan | Prof Soon Hin How | 马来西亚 | Kuantan | Kuantan |
| Instituto Nacional de Cancerología | Dr. Oscar Arrieta Rodriguez | 墨西哥 | Mexico | Mexico |
| Hospital Daniel Alcides Carrion | Jose Revilla | 秘鲁 | Bellavista | Bellavista |
| Medical Oncology Unit, St. Luke's Medical Center | Dr Priscilla Caguioa | 菲律宾 | Quezon City | Quezon City |
| Szpital Kliniczny PP UM im. K. Marcinkowskiego | Prof. Rodryg Ramlau | 波兰 | Poznan | Poznan |
| Hospital Prof. Dr. Fernando da Fonseca,EPE, Onco-UCA | Dra. Maria Amelia Almeida | 葡萄牙 | Amadora | Amadora |
| National Cancer Care and Research Centre | Kakil Rasul | 卡塔尔 | Doha | Doha |
| FSI “SRC of Oncology n. a. N.N.Petrov of Rosmedtekhnologiy” | Artem Poltoratskiy | 俄罗斯 | Petersburg | Petersburg |
| King Fahad Specialist Hospital | Dr Ahmad Alfaraj | 沙特阿拉伯 | Dammam | Dammam |
| National University Hospital | Dr Chee Seng Tan | 新加坡 | Singapore | Singapore |
| Chonnam National University Hwasun Hospital | Prof Young-Chul Kim | 朝鲜 | Hwasun-gun | Hwasun-gun |
| Malarsjukhuset Eskilstuna Onkologiska kliniken | Dr Pavel Lovas | 瑞典 | Eskilstuna | Eskilstuna |
| Gazi University Medical Faculty | Dr Ahmet Ozet | 土耳其 | Ankara | Ankara |
| Musgrove Park Hospital, Beacon Centre | Dr Petra Jankowska | 英国 | Taunton | Taunton |
| Millennium Oncology | Dr Anirudha Dasgupta | 美国 | State of Texas | Houston |
| 华中科技大学附属协和医院 | 伍钢 | 中国 | 湖北 | 武汉 |
| 海南省人民医院 | 黄奕江 | 中国 | 海南 | 海口 |
| 南昌大学第一附属医院 | 张伟 | 中国 | 江西 | 南昌 |
| 重庆三峡中心医院 | 任必勇 | 中国 | 重庆 | 重庆 |
| 蚌埠医学院第一附属医院 | 汪子书 | 中国 | 安徽 | 蚌埠 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 吉林省肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2016-10-28 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2017-01-18 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2017-06-21 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2017-10-26 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2018-01-17 |
| 吉林省肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2018-05-23 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-05-24 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-07-11 |
| 吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-03-19 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 160 ；
国际: 800 ；
已入组例数
国内: 160 ；
国际: 953 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2017-02-04；
国际：2015-10-13；
第一例受试者入组日期
国内：2017-04-01；
国际：2015-11-03；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
