登记号
CTR20211179
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
ND4突变相关的Leber遗传性视神经病变
试验通俗题目
治疗ND4突变相关Leber遗传性视神经病变(LHON)的基因治疗临床试验(G.O.L.D.)
试验专业题目
一项评估基因治疗ND4突变相关的Leber遗传性视神经病变（LHON）的安全性和有效性的1/2/3期、多中心、二阶段的临床研究
试验方案编号
NFS-01-101
方案最近版本号
5.0
版本日期
2023-03-29
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
李斌
联系人座机
027-65524119
联系人手机号
联系人Email
info@neurophth.com
联系人邮政地址
湖北省-武汉市-东湖新技术开发区高新大道666号光谷生物城B1栋3楼C270
联系人邮编
430010
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
其它-新版
试验目的
本临床研究的目的是选择最佳剂量，评价NR082治疗线粒体ND4基因突变导致LHON的安全性和有效性。第1阶段（1/2期）为安全性剂量探索研究，入组≥18岁且≤75岁的受试者单次单侧玻璃体内（IVT）注射NR082眼用注射液，并观察其安全性和有效性。第2阶段（3期）的临床研究使用第1阶段结束后的推荐剂量进一步验证研究药物的安全性和有效性。第2阶段研究分为安全导入期和随机、双盲、对照研究，入组年龄为≥12岁且≤75岁的受试者，导入期入组6例可评价受试者，监测至少6周后，如没有发现新的安全性信号，经过安全评估委员会（SRC）批准，可以进入随机、双盲、对照研究。所有受试者的临床表现为ND4突变的LHON引起的视力下降，中心实验室检测为G11778A位点突变（经CLIA认证的实验室），且视力下降持续时间>6个月且<10年。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
12岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 签署知情同意书时的年龄 a）在第1阶段中，受试者的年龄必须≥18岁且≤75岁 b）在第2阶段中，受试者的年龄为≥12岁且≤75岁，监测安全导入期的6例可评价受试者至少6周。如果SRC认为不存在安全性问题，则开始随机双盲对照研究
- 由LHON导致临床表现为视力损失，且任意一只眼BCVA≥0.5 LogMAR
- 基因型检测结果为ND4基因中存在G11778A突变且受试者线粒体DNA(mtDNA)中不存在其他原发性LHON相关突变（ND1[G3460A]或ND6[T14484C]）（由CLIA认证国际实验室确认）
- 筛选期时视力较差眼的发病时间（视力损失持续时间） > 6个月且 < 10年
- 能够充分进行瞳孔扩散，以进行全面的眼科检查和视力检查
- 受试者的每只眼必须至少维持根据本研究眼/视力检查手册（验光和视力检查操作手册）所定义的手动视力测试VA（≤2.3 LogMAR）
- 签署书面知情同意书，愿意遵守临床研究方案
- 男性或女性 a) 男性受试者： 男性受试者必须同意在治疗访视后至少6个月内采取避孕措施，详见附录5 b) 女性受试者： 如果女性受试者未怀孕（见附录5）、未哺乳且至少符合下列条件之一，则有资格参加研究： i) 非附录5中定义的有生育能力的女性（WOCBP） 或 ii) WOCBP同意在治疗访视后至少6个月内遵守附录5中的避孕指导
- 在进行任何研究相关程序之前，必须从受试者或其父母/法定监护人（如果受试者未满18岁）（第2阶段）处获得书面知情同意书（见第10.2节） 如果受试者在法律上被认定为盲人（>1.0 LogMAR或者小数视力表读数<0.1），则在整个知情同意过程和讨论过程中必须有公证见证人在场。
排除标准
- 对研究药物或其成分有已知过敏和/或超敏反应
- 任意眼有IVT注射的禁忌症
- 任一只眼在筛选访视前30天内接受过任意既往IVT给药
- 任一只眼有玻璃体切除手术史
- 任意眼房角狭窄（瞳孔扩大禁忌症）
- 研究期间存在可能干扰视觉或眼部评估（包括频域光学相干断层扫描[FD-OCT]）的眼部或附属器官疾病（不包括LHON）
- 存在已知/已记录的突变，已知可引起视神经、视网膜或视觉传入系统的病理学改变（不包括LHON相关的突变）
- 存在已知会导致或与视力损失相关的，或其相关治疗或疗法已知会导致或与视力损失相关的全身性或眼部/视觉疾病、障碍或病变（LHON除外）
- 存在除LHON外的任意原因导致的视神经病变
- 存在研究者认为其症状和/或其相关治疗会改变视觉功能的疾病或病症，例如癌症或CNS病变，包括多发性硬化症（多发性硬化症的诊断必须基于2010年修订的McDonald标准）(Polman et al., 2011)，和/或影响受试者参与研究安全性的疾病或病症
- 有复发性葡萄膜炎（特发性或免疫相关）病史或活动性眼部炎症
- 参加另一项临床研究并在筛选访视前90天内接受IMP a) 例外情况：如果受试者在筛选访视前90天内完成了艾地苯醌作为IMP的临床研究，并在给药前至少7天完全停用艾地苯醌，则仍有资格参加研究。
- 任一只眼既往接受过眼部基因治疗
- 拒绝停用艾地苯醌的受试者
- 筛选访视前90天内接受过任何具有临床相关性（根据研究者评估）的眼部手术
- 正在或计划在NR082眼用注射液给药后首6个月内哺乳的女性受试者
- 药物或酒精滥用史（包括大量吸烟，即每天 > 20支香烟或 > 20包-年[相当于一天一包持续20年或一天2包持续10年]）
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒抗体和HCV抗体呈阳性者排除；乙肝检测存在需要治疗的具有临床意义的活性感染（定义为出现乙肝核心抗体[HBcAb]阳性或乙肝表面抗原[HBsAg]阳性，及乙肝病毒脱氧核糖核酸[HBV-DNA]）>1000拷贝数/mL或根据当地实验室方法>定量检测下限）排除
- 无法耐受，或不能或不愿依从方案的所有要求
- 来自研究中心的受试者未遵守或不同意遵守对疑似2019新型冠状病毒（COVID-19）感染/检测的当地和机构指南
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:NR082眼用注射液
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:NR082眼用注射液
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剂型:注射液
|
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中文通用名:NR082眼用注射液
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剂型:注射液
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对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:假注射
|
剂型:无
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 第1阶段（1/2期）玻璃体内注射不同剂量NR082眼用注射液12周内的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和剂量限制性毒性（DLT）的发生率（眼部及非眼部） | 12周 | 安全性指标 |
| 第2阶段（安全导入期）评估NR082眼用注射液后6周内AE和SAE的发生率（眼部及非眼部） | 6周 | 安全性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究）治疗后第52周，评估NR082治疗组和假注射组的研究眼BCVA较基线改善≥0.3 LogMAR的受试者的比例 | 52周 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 第1阶段（1/2期） 研究眼和非研究眼BCVA较基线改善≥0.3 LogMAR的受试者比例（%） 研究眼和非研究眼BCVA（LogMAR）较基线的平均变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 与最低值相比*，研究眼和非研究眼BCVA（LogMAR）的平均变化 研究眼和非研究眼视野功能参数较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 研究眼和非研究眼对比敏感度（CS）较基线的变化 研究眼和非研究眼视觉诱发电位（VEP）参数较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 研究眼和非研究眼BCVA与基线相比改善≥0.2 LogMAR的受试者比例（%） 研究眼和非研究眼BCVA与基线相比改善≥0.1 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 研究眼和非研究眼治疗前和治疗后BCVA>1.0 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 安全性评估描述 | 第26、40和52周 | 安全性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 细胞免疫和体液免疫评估 泪液（双眼）中载体DNA脱落和全血中生物分布的评估 | 52（±4）周 | 安全性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 视觉功能问卷-25和36题健康调查问卷较基线的变化 | 第2周、第26周和第52周 | 有效性指标 |
| 第1阶段（1/2期） 研究眼和非研究眼视网膜神经纤维层（RNFL）厚度较基线的变化 研究眼和非研究眼视网膜神经节细胞层和内丛状层复合体（GCL+IPL）厚度较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 研究眼和非研究眼BCVA较基线改善≥0.3 LogMAR的受试者比例（%） 研究眼和非研究眼BCVA（LogMAR）较基线的平均变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 与最低值相比*，研究眼和非研究眼BCVA（LogMAR）的平均变化 研究眼和非研究眼视野功能参数较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 研究眼和非研究眼对比敏感度（CS）较基线的变化 研究眼和非研究眼视觉诱发电位（VEP）参数较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 研究眼和非研究眼BCVA与基线相比改善≥0.2 LogMAR的受试者比例（%） 研究眼和非研究眼BCVA与基线相比改善≥0.1 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 研究眼和非研究眼治疗前和治疗后BCVA>1.0 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 安全性评估描述 | 第12、26、40和52周 | 安全性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 细胞免疫和体液免疫评估 泪液（双眼）中载体DNA脱落和全血中生物分布的评估 | 52（±4）周 | 安全性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 视觉功能问卷-25和36题健康调查问卷较基线的变化 | 第2周、第26周和第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（安全导入期） 研究眼和非研究眼视网膜神经纤维层（RNFL）厚度较基线的变化 研究眼和非研究眼视网膜神经节细胞层和内丛状层复合体（GCL+IPL）厚度较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼BCVA较基线改善≥0.3 LogMAR的受试者比例（%） | 第2、6、12、26、40周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的非研究眼BCVA较基线改善≥0.3 LogMAR的受试者比例（%） | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼的BCVA（LogMAR）较基线的平均变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组，与最低视力相比*，研究眼和非研究眼BCVA（LogMAR）的平均变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼视野功能参数较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼对比敏感度（CS）较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼视觉诱发电位（VEP）参数较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼BCVA与基线相比改善≥0.2 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼BCVA与基线相比改善≥0.1 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组治疗前和治疗后的研究眼和非研究眼BCVA>1.0 LogMAR的受试者比例（%） | 第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的AE和SAE的发生率（眼部及非眼部） | 第2、6、12、26、40和52周 | 安全性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 细胞免疫和体液免疫评估 泪液（双眼）中载体DNA脱落和全血中生物分布的评估 | 52（±4）周 | 安全性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 视觉功能问卷-25和36题健康调查问卷较基线的变化 | 第2周、第26周和第52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼视网膜神经纤维层（RNFL）厚度较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
| 第2阶段（随机、双盲、平行、假注射对照研究） 评估NR082治疗组和假注射组的研究眼和非研究眼视网膜神经节细胞层和内丛状层复合体（GCL+IPL）厚度较基线的变化 | 第2、6、12、26、40和52周 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 魏文斌 | 医学博士 | 主任医师 | 13701255115 | tr_weiwenbin@163.com | 北京市-北京市-北京市东城区崇文门内大街8号 | 100005 | 首都医科大学附属北京同仁医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 首都医科大学附属北京同仁医院 | 魏文斌 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中国人民解放军总医院（301医院） | 魏世辉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 复旦大学附属眼耳鼻喉医院 | 周行涛 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 湖北省人民医院 | 陈长征 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 中山大学中山眼科中心 | 刘炳乾 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 河南省立眼科医院 | 范珂 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 山东第一医科大学附属青岛眼科医院 | 徐海峰 | 中国 | 山东省 | 青岛市 |
| 江苏省人民医院 | 刘庆淮 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 四川大学华西医院 | 张美霞 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 十堰市太和医院 | 张勇 | 中国 | 湖北省 | 十堰市 |
| 温州医科大学附属眼视光医院 | 瞿佳 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| 上海市同济医院 | 荣翱 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会 | 同意 | 2021-04-25 |
| 首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会 | 同意 | 2021-11-22 |
| 首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会 | 同意 | 2022-08-09 |
| 首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会 | 同意 | 2023-05-18 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 102 ；
已入组例数
国内: 104 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2021-06-18；
第一例受试者入组日期
国内：2021-06-28；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
