登记号
CTR20232070
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
携带PIK3CA突变的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌
试验通俗题目
一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照全球研究，旨在在携带PIK3CA突变的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中比较Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo作为一线诱导治疗后维持治疗的疗效和安全性。
试验专业题目
一项在携带PIK3CA突变的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中评价INAVOLISIB联合PHESGO®对比安慰剂联合PHESGO®作为一线诱导治疗后的维持治疗的疗效和安全性的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
试验方案编号
WO44263
方案最近版本号
1
版本日期
2022-11-16
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
高健
联系人座机
010-65623524
联系人手机号
联系人Email
Watson.gao@roche.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-朝阳区金和东路20号院正大中心南塔8层
联系人邮编
100020
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
本研究将在既往未接受治疗的HER2阳性ABC受试者中评价Inavolisib联合Phesgo（帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和rHuPH20注射液SC给药）对比安慰剂联合Phesgo作为诱导治疗后维持治疗的疗效和安全性。
证明Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的PFS优效性
评价Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的OS，疗效，安全性
考察Inavolisib的药代动力学特征
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 签署知情同意书时年龄≥18岁
- 如果是女性，必须至少满足以下定义之一： 绝经后，定义为至少符合以下标准之一： – 年龄≥60岁 – 年龄<60岁，闭经12个月，且经当地实验室评估，卵泡刺激素（FSH）和血浆或血清雌二醇（E2）水平在绝经后范围内，且未接受口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂给药 – 记录的双侧卵巢切除术（第1周期第1天首次治疗前≥14天并且恢复至基线）
- 绝经前或围绝经期女性，定义为不符合绝经后标准的女性。根据研究者的判断，受试者能够遵循研究方案
- 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1
- 经组织学或细胞学证实并记录患有转移性或不适合根治性切除的局部晚期乳腺癌
- 同意提供取自原发性肿瘤或转移部位的存档肿瘤组织样本，以评估生物标志物合格性。标本最好来自最近采集且可用的肿瘤组织，并尽可能来自疾病复发或转移部位。只有符合合格性要求而又无组织标本的受试者才可在生物标志物筛选期间进行活检。
- 基于记录HER2阳性的肿瘤组织中心检测的有效结果，确认HER2生物标志物合格性。当地检测结果不可用于确定HER2生物标志物合格性。 HER2阳性状态依据原发性或转移性病灶分析结果确定，定义为免疫组化（IHC）评级为3+，或通过ISH法证实HER2扩增阳性，即HER2基因拷贝数与染色体17拷贝信号数的比值≥2。如果至少一次HER2检测（IHC或ISH）结果为阳性，则受试者有资格参与研究。 确定HER2阳性的中心检测采用的是经临床验证的用于乳腺癌的Dako HercepTestTM IHC和/或HER2 IQFISH pharmDxTM IVD检测试剂盒。
- 基于记录PIK3CA突变状态的肿瘤组织中心检测的有效结果，确认PIK3CA突变生物标志物合格性。当地检测结果不可用于确定PIK3CA突变生物标志物合格性。 用于鉴定合格PIK3CA突变的中心检测采用的是试验性Roche cobas PIK3CA突变PCR检测试剂盒，该试剂盒经过了分析验证，可基于从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织中分离的DNA来识别肿瘤携带这些突变的乳腺癌受试者。 – H1047L/R/Y – E545A/D/G/K – Q546E/K/L/R – E542K – C420R – R88Q – N345K – M1043I – G1049R 基于最近（首选）或存档肿瘤组织样本的当地评估，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）指南（Allison et al. 2020），记录的HR阳性（ER+和/或PR+）或HR阴性乳腺癌。HR阳性肿瘤为ER阳性和/或孕激素受体阳性，定义为≥1%的肿瘤细胞为相应受体染色阳性。
- 从完成辅助或新辅助全身性非激素治疗至复发的无疾病间期≥6个月
- 根据RECIST第1.1版，至少有一个可测量病灶和/或不可测量病灶可评价 研究入组前接受诱导治疗的受试者：基线肿瘤评估必须符合第4.1.2节所列的标准。
- 有CNS转移的受试者，如果符合下列所有标准，则具有研究入组资格： – 具有CNS以外的可测量病灶 – 随机化时不需要局部治疗（例如，手术、放疗）或皮质类固醇治疗 – 诱导治疗期间或放疗完成后4周（如适用）未发生CNS进展 – 计划在放疗完成后4周（给药时）进行随机化 – CNS疾病无症状或通过抗癫痫药物可控制 – 无颅内出血或脊髓出血史
- 超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）测量的LVEF至少为50%
- 在开始研究治疗前具有充分的血液系统和器官功能，定义如下： – 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，中性粒细胞绝对计数≥1500个细胞/μL，但以下情况除外： 良性种族性中性粒细胞减少症受试者：ANC≥1.3×10^9/L（1300个细胞/μL） – 血红蛋白≥9 g/dL – 血小板计数≥100,000/μL – 空腹血糖<126 mg/dL[<7.0 mmol/L]和HbA1c<6.4%[<46 mmol/mol] 对于基线时受试者的空腹血糖≥100 mg/dL[≥5.5 mmol/L]（即，前驱糖尿病的阈值），根据美国糖尿病协会指南建议改变生活方式；即，饮食建议（例如，少食多餐、低碳水化合物含量、高纤维、全天碳水化合物摄入量均衡、三餐少量进食加两次零食而非一顿饱餐）和运动。强烈建议咨询内分泌科医生或糖尿病科医生。 – 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（≤3×ULN，如果已知有Gilbert病） – 血清白蛋白≥2.5 g/dL或25 g/L – AST和ALT≤2.5×ULN，以下情况除外： – 有肝转移记录的受试者的AST和/或ALT≤5.0×ULN – ALP≤2.5×ULN，以下情况除外： 有肝转移或骨转移记录的受试者的ALP可以≤5.0×ULN – 基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计值，肌酐清除率≥50 mL/min （140-年龄）×（体重（kg））×（0.85（如果为女性）） 72×（血清肌酐（mg/dL） – INR<1.5×ULN且aPTT<1.5×ULN 对于需要使用华法林或类似药物（例如，维生素K拮抗剂）进行抗凝治疗的受试者，要求INR稳定在2至3之间。 如果人工心脏瓣膜患者需要抗凝治疗，则允许INR稳定在2.5至3.5之间。 对于接受肝素的受试者，要求PTT（或aPTT）在1.5×ULN至2.5×ULN之间。
- 根据研究者判断，有能力且愿意遵守所有研究相关程序，包括填写患者报告结局
- 筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测呈阴性，且总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）呈阴性
- 筛选时总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测呈阴性，或筛选时总HBcAb检测呈阳性但随后乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测呈阴性（根据当地实验室定义） 对于HBsAg检测结果呈阴性，且HBcAb检测结果呈阳性的受试者，须进行HBV DNA检测。
- 筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阴性，或筛选时HCV抗体检测呈阳性，随后HCV RNA检测呈阴性 HCV抗体检测呈阳性的受试者须进行HCV RNA检测。 对于有生育能力的女性受试者：同意保持禁欲（不进行异性性交）或采取避孕措施，同意不捐卵子，定义如下： 治疗期间和Phesgo末次给药后7个月以及Inavolisib末次给药后至少60天内，女性受试者必须保持禁欲或采用年失败率<1%的非激素避孕法。 如果女性受试者月经初潮后但尚未达到绝经后状态（闭经时间连续≥12个月，除绝经期外无其他原因）、并且未因手术（去除卵巢、输卵管和/或子宫）或由研究者确定的其他原因（如苗勒管发育不全）而永久不能生育，则定义为具有生育能力的女性。根据该定义，认为输卵管结扎的女性受试者具有生育能力。可以调整具有生育能力的定义以符合当地指南或法规。 年失败率<1%的非激素避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育和铜环宫内节育器。 应根据临床试验持续时间、个人偏好和惯常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）及体外射精方法均为不可接受的避孕方法。如果当地指南或法规要求，则在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
- 对于男性受试者：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕套，同意不捐精子，定义如下： 如果其女性伴侣有生育能力，男性受试者必须在治疗期内以及Phesgo末次给药后7个月和Inavolisib末次给药后至少120天保持禁欲或使用避孕套。男性受试者在此期间必须避免捐精。 如果其女性伴侣已妊娠，男性受试者必须在治疗期间、Inavolisib末次给药后至少98天或Phesgo末次给药后7个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎或胎儿暴露。男性受试者在此期间必须避免捐精。 应根据临床试验持续时间、个人偏好和惯常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、基础体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精均不是预防药物暴露的适当方法。如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。
- 在中国扩展入组阶段在中国的研究中心入组的受试者：必须是中国内地、中国香港或中国台湾的现有居民且有中国血统。
排除标准
- 既往接受过任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂或任何作用机制为抑制PI3K-AKT-mTOR通路的药物治疗局部晚期或转移性疾病。
- 开始诱导治疗前针对局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的任何既往全身性非激素抗癌治疗
- 接受任何HER2靶向治疗后6个月内出现疾病进展
- 进入研究时有需要持续性全身性治疗的2型糖尿病；或任何1型糖尿病病史
- 无法或不愿意吞服药片
- 吸收不良综合征或其他可能干扰肠内吸收的疾病
- 有活动性炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）或相关病史或慢性腹泻 目前正接受免疫抑制剂治疗（例如，磺胺类）的受试者被视为患有活动性疾病，因此无资格参与研究 具有临床意义的活动性肝病，包括重度肝损害（Child-Pugh B级或C级）、活动性病毒性或其他肝炎（例如乙型肝炎或丙型肝炎）、肝脏自身免疫病、硬化性胆管炎、当前酒精滥用或肝硬化
- 有具有临床意义的活动性心血管功能障碍或相关病史，包括： – 当前未得到控制的高血压（收缩压>180 mmHg或舒张压>100 mmHg）或不稳定型心绞痛 – 研究治疗首次给药前6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作病史 – 研究治疗首次给药前6个月内有心绞痛或心肌梗死病史 – 纽约心脏病协会心功能分级为III级或IV级心脏疾病或需要药物治疗的充血性心力衰竭 – 充分药物治疗后仍未得到控制的严重心脏心律失常 – 先天性长QT综合征或通过使用Fridericia公式校正的QT间期>470 ms（对于女性而言）和>450 ms（对于男性而言）（通过间隔>30分钟的至少两次ECG证实），或不明原因猝死或长QT综合征家族史 – 既往曲妥珠单抗治疗期间或治疗后通过ECHO或MUGA确定的LVEF下降至40%以下的病史 需要每日补充供氧
- 症状性活动性肺病，包括肺部炎症或间质性肺疾病
- 任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史
- 未得到控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（每2周一次或更频繁） 如果受试者从手术中完全恢复、血流动力学稳定且症状改善，则允许留置胸膜腔或腹腔导管
- 研究者认为在研究期间需要药物或手术干预以预防或治疗该疾病可能导致的视力丧失的任何眼部或眼内并发疾病（例如白内障或糖尿病性视网膜病）
- 任一只眼的活动性炎症性疾病（例如，葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染性疾病（例如，结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或任一只眼有特发性或自身免疫相关葡萄膜炎病史
- 第1周期第1天前7天内发生过需要静脉注射抗生素治疗的严重感染
- 已知有HIV感染的受试者（筛选HIV检测应按照当地法规的要求进行），其存在 以下情况： – CD4+T细胞（CD4+）计数<350个细胞/μL和/或 – 过去12个月内有艾滋病标志性机会性感染史
- 当前有重度、未得到控制的全身性疾病（例如，具有临床意义的心血管、肺、代谢系统疾病或感染性疾病）或任何其他疾病、活动性或未得到控制的肺功能障碍、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果（导致合理怀疑存在可能导致禁用试验用药品、影响结果解读或使受试者因治疗并发症而处于高风险的疾病或病症）
- 长期皮质类固醇治疗以每日≥10 mg泼尼松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇或免疫抑制剂治疗慢性疾病。 在成功将皮质类固醇剂量下调至<10 mg/天泼尼松当量后可给予Inavolisib。
- 筛选前5年内有本研究所考察的癌症之外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如，5年OS>90%）除外，如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌，或I期子宫癌。如有需要，可咨询医学监查员。
- 以下累积剂量的蒽环类药物暴露史 – 多柔比星>360 mg/m2 – 多柔比星脂质体>500 mg/m2 – 表阿霉素>720 mg/m2 – 米托蒽醌>120 mg/m2 – 伊达比星>90 mg/m2 注：如果使用了另一种或一种以上蒽环类药物，则累积剂量不得超过360 mg/m2多柔比星当量。
- 研究治疗开始之前3周内接受过化疗、免疫治疗或生物制剂治疗作为抗癌治疗
- 随机化前28天内接受过试验性治疗
- 既往放疗至>25%的骨髓或造血干细胞或骨髓移植
- 对Inavolisib、安慰剂或Phesgo制剂的组分或辅料过敏或有超敏反应
- 需要终止治疗的与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗相关的既往显著毒性的病史 既往抗癌治疗的毒性未消退（根据研究者的判断，可能被视为受试者的安全性风险）
- 研究治疗开始前28天内接受过大手术或发生重大创伤性损伤，或预计在研究治疗过程中需要接受大手术 如果研究期间需要手术，则应允许受试者在后续Phesgo治疗前至少恢复14天。植入式中心静脉通路装置（例如，Port-a-Cath®）置入不视为大手术。
- 研究治疗首次给药前7天内接受过小手术。 受试者必须已从手术中充分恢复，包括伤口已充分愈合。
- 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或Phesgo末次给药后7个月内怀孕 有生育能力的女性受试者在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
- 同时参与任何其他治疗性临床试验
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:无
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:无
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:无
|
剂型:片剂
|
|
中文通用名:无
|
剂型:片剂
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对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:无
|
剂型:片剂
|
|
中文通用名:无
|
剂型:片剂
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 证明Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的PFS优效性 | 从随机化至首次出现PFS事件（研究者根据RECIST v1.1评估）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。 | 有效性指标+安全性指标 |
| 评价Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的OS | 从随机化至因任何原因死亡的时间 | 有效性指标+安全性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 评价Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的疗效 | 从随机化至因任何原因死亡的时间 | 有效性指标+安全性指标 |
| 评价Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的疗效 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 评价Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的安全性 | 目标临床实验室检查结果较基线的变化 | 安全性指标 |
| 评价Inavolisib联合Phesgo对比安慰剂联合Phesgo的疗效 | 根据EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-BR23评估功能量表剩余项目和疾病/治疗相关症状的平均值和相对于基线评分的平均变化（按周期和治疗组间比较） | 有效性指标 |
| 评价Inavolisib联合Phesgo与安慰剂联合Phesgo对工作效率和活动能力的影响 | 特定时间点受试者报告的工作效率和活动能力障碍问卷（WPAI）评分的变化 | 有效性指标+安全性指标 |
| 评价接受Inavolisib联合Phesgo治疗与接受安慰剂联合Phesgo治疗的受试者的健康效用，以生成用于经济模型分析的效用评分 | 欧洲生活质量5维5级（EQ-5D-5L）问卷的健康效用和视觉模拟评分 | 有效性指标+安全性指标 |
| 从受试者的角度评价比较Inavolisib联合Phesgo与安慰剂联合Phesgo的耐受性 | 使用NCI PRO-CTCAE评估的对症治疗毒性（即恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲乏、食欲下降、口腔或咽部疼痛）的存在与否、发生频率、严重程度和/或对日常功能的干扰程度 | 有效性指标+安全性指标 |
| 评价Inavolisib+Phesgo的药物暴露与疗效及安全性之间的潜在关系 | 规定时间点时Inavolisib血浆浓度或PK参数与疗效终点之间的关系 | 有效性指标 |
| 评价与Phesgo联合用药时选定协变量与Inavolisib暴露量之间的潜在关系 | 选定协变量与Inavolisib血浆浓度或PK参数之间的关系 | 有效性指标 |
| 考察曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的药代动力学特征 | 规定时间点曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的血清浓度 | 有效性指标 |
| 评价曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和rHuPH20的抗药抗体（ADA） | 基线时ADA的出现率和研究期间的ADA发生率 | 有效性指标 |
| 评估ADA与Phesgo的潜在效应 | ADA状态和疗效、安全性或PK终点之间的关系 | 有效性指标 |
| 识别和/或评价生物标志物 | 肿瘤组织和血液中的生物标志物与疗效、安全性、PK或其他生物标志物终点之间的关系 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 王晓稼 | 医学博士 | 主任医师 | 0571-88122233 | wxiaojia0803@163.com | 浙江省-杭州市-拱墅区半山东路1号 | 310022 | 浙江省肿瘤医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 浙江省肿瘤医院 | 王晓稼 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 山东省肿瘤医院 | 李慧慧 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 张清媛 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 北京肿瘤医院 | 李惠平 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 吉林大学第一医院 | 宋东 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 天津市肿瘤医院 | 佟仲生 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 姚静 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 四川省肿瘤医院 | 王浩 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 湖北省肿瘤医院 | 吴新红 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 浙江大学医学院附属 第二医院 | 陈益定 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 河北大学附属医院 | 杨华 | 中国 | 河北省 | 保定市 |
| 福建省肿瘤医院 | 刘健 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 汕头市中心医院 | 吴智勇 | 中国 | 广东省 | 汕头市 |
| 河南科技大学第一附属医院 | 王新帅 | 中国 | 河南省 | 洛阳市 |
| 四川省人民医院 | 罗静 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 南昌大学第二附属医院 | 罗永辉 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 浙江省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-04-11 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 35 ；
国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
