登记号
CTR20201930
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的实体瘤和原发性CNS肿瘤
试验通俗题目
Entrectinib治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者的研究
试验专业题目
一项评价ENTRECTINIB（RXDX-101）用于治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者的I/II期、开放性、剂量递增和扩展研究
试验方案编号
CO40778；版本8
方案最近版本号
10
版本日期
2021-09-22
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
孟晨
联系人座机
021-28922960
联系人手机号
联系人Email
chen.meng.cm1@roche.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号11号楼3楼
联系人邮编
201203
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
II期
试验目的
基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），采用RANO标准评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的原发性脑肿瘤患者中的有效性（B部分），并采用RECIST v1.1评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的颅外实体瘤患者中的有效性（D部分）
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
单臂试验
年龄
0岁(最小年龄)至
18岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 书面知情同意书：将按照机构指南，获取签署的知情同意书和/或参加研究的同意书。
- 年龄：从出生至<18岁的男性或女性。
- 疾病状态： I期部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶 II期部分： - B部分：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - C部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - D部分：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - E部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶，并且将按照肿瘤类型对其进行评估
- 肿瘤类型包括下文所述的携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的肿瘤，基因融合采用适当验证的检测方法进行测定： I期部分：A部分：复发性或难治性颅外实体瘤 II期部分： - B部分：携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的原发性脑肿瘤；基因融合定义为，采用一种基于核酸的诊断检测方法测定的融合基因，预计能翻译成具有一个功能性TRKA/B/C或ROS1激酶结构域的融合蛋白，且不同时存在其他致癌因子（例如已知的EGFR、KRAS激活突变）。 - D部分：携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的颅外实体瘤（包括NB）；基因融合定义为，采用一种基于核酸的诊断检测方法测定的融合基因，预计能翻译成具有一个功能性TRKA/B/C或ROS1激酶结构域的融合蛋白，且不同时存在其他致癌因子（例如已知的EGFR、KRAS的激活突变）。
- 诊断或复发时组织学/分子诊断结果为恶性肿瘤
- 对于通过当地分子检测入组的患者，要求提交来自诊断或最好来自复发病灶的存档肿瘤组织（最好来自同一个组织块，除非存在医学禁忌），在Foundation Medicine, Inc.的实验室或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心检测。例外情况由医学监查员酌情决定。
- 体能状态：Lansky或Karnofsky评分？60%（附录2）且最短预期寿命至少为4周。
- 既往治疗：患者必须存在局部晚期、转移性疾病，或手术切除很可能导致严重并发症的疾病，而且患者的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）或ROS1融合阳性的实体瘤和原发性CNS肿瘤尚无有效治疗选择。
- 入组研究之前，患者必须已经从所有既往化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性作用中恢复。
- 器官功能：具有充分的骨髓功能：ANC≥1,000/μL；血小板计数≥75,000/μL（未输血）；血红蛋白≥8 g/dL。具有充分的肝功能：ALT＜3×正常值范围上限（ULN）（方案中的ULN：45 U/L）；胆红素＜1.5 × ULN。具有充分的肾功能：血清肌酐≤1.5×相应年龄的ULN或肌酐清除率（或放射性同位素测定的肾小球滤过率）＞70 mL/min/1.73 m2。具有充分的心脏功能：ECG显示QTc≤450 毫秒。具有充分的神经系统功能：周围运动或感觉神经病≤2级，除非与肿瘤或既往手术有关。
- 具有生育能力的女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在参加研究期间哺乳或计划怀孕。已发生月经初潮的女性被视为具有生育能力。
- 如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，或已经怀孕：男性患者必须同意在治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少3个月内保持禁欲或使用避孕套。
- 愿意并有能力遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
排除标准
- 当前正参加另一项治疗性临床试验
- 已知存在先天性长QT综合征
- 筛选时有近期（3个月）症状性充血性心力衰竭病史或射血分数≤50%
- 已知存在活动性感染（细菌、真菌或病毒）
- 有先天性骨骼疾病、骨代谢异常或骨质缺乏的家族史或个人史
- 正在接受酶诱导型抗癫痫药（EIAED）治疗
- 所有II期患者：既往接受已批准的或试验用TRK或ROS1抑制剂治疗
- 已知对Entrectinib或试验用药品的任何其他辅料过敏的患者
- 仅有骨髓腔病变的NB患者
- 开始治疗之前，尚未从任何手术的急性效应中完全恢复
- 可影响药物吸收的活动性胃肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征
- 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能增加参加本研究或Entrectinib给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解读，而且经研究者评估，认为患者不适合入选本研究，或研究者和/或申办者认为可能会影响研究目的
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:恩曲替尼胶囊
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剂型:胶囊
|
|
中文通用名:恩曲替尼胶囊
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剂型:胶囊
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|
中文通用名:恩曲替尼片
|
剂型:片剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 确定Entrectinib F1制剂在复发性或难治性实体瘤儿童患者中的最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）（A部分） | 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 | 安全性指标 |
| 确认Entrectinib F06制剂在能够吞咽完整胶囊的儿童患者和经管饲给药（鼻胃管或胃管）患者中的RP2D | 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 | 安全性指标 |
| 确认迷你片剂-F15制剂在不能吞咽完整胶囊的儿童患者中的RP2D | 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 | 安全性指标 |
| 基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），采用RANO标准评价原发性脑肿瘤患者中的有效性，并采用RECIST v1.1评价颅外实体瘤患者中的有效性 | 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 通过AE类型、严重程度、时间、与Entrectinib治疗之间的关系以及ECG和实验室检查异常，描述Entrectinib的安全性特征 | 第1周期第1、8、15和22天；第2-6周期第1天和第15天；之后每个治疗周期第1天；治疗结束；以及有临床指征时 | 安全性指标 |
| 评价Entrectinib在血浆中的药代动力学 | 第1周期第1天给药前以及给药后1、2、4、6和24小时；第1周期第8、15和22天给药前；第2周期第1天给药前以及给药后1、2、4、6和24小时；之后每个周期第1天给药前。 | 有效性指标+安全性指标 |
| 使用RECIST v1.1和Curie量表（如适用），测定缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、临床获益率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） | 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 | 有效性指标 |
| 采用RANO或RANO-BM（如适用），测定基线时存在可测量的原发性或继发性CNS病灶且接受Entrectinib RP2D治疗的颅内肿瘤缓解、DOR、TTR和CNS无进展生存期 | 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 | 有效性指标 |
| 描述患者在接受治疗期间的生长（体重，身高）、青春期（Tanner）、神经功能和神经认知功能 | 在筛选期间及每个治疗周期测量体重身高。在筛选及每3个周期测量一次Tanner分期。在筛选、第4、8、12周期进行神经学检查，然后每6个周期一次。以上评估持续至给药后至少5年 | 安全性指标 |
| 采用RANO或RECIST v1.1基于盲态独立中心和研究者评估的客观缓解率（ORR）评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3融合基因的所有患者中的有效性，不考虑研究分期或队列 | 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 | 有效性指标 |
| 评价临床试验中使用的不同制剂的适口性和耐受性 | 第1周期第1天服用Entrectinib后立即进行可接受性调查 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 吴晔明 | 医学博士 | 主任医师 | 13651607918 | wuymsh@163.com | 上海市-上海市-控江路1665号 | 200092 | 上海交通大学医学院附属新华医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 上海交通大学医学院附属新华医院 | 吴晔明 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| The Hospital for Sick Children | Daniel Morgenstern | 加拿大 | Ontario | TORONTO |
| Institut Gustave Roussy | Pablo Berlanga | 法国 | Villejuif | Villejuif |
| Hopital Purpan | Marion Gambart | 法国 | Toulouse | Toulouse |
| Hopital de la Timone | Arnauld Verschuur | 法国 | Marseille | Marseille |
| CENTRE LEON BERARD | Nadege Corradini | 法国 | Lyon | Lyon |
| Universitatsklinikum Heidelberg | Cornelis van Tilburg | 德国 | Heidelberg | Heidelberg |
| Hong Kong Children's Hospital | Tak Loi Dennis Ku | 中国香港 | 香港 | 香港 |
| Azienda Ospedaliera di Padova | Gianni Bisogno | 意大利 | Veneto | Padova |
| Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori | Michela Casanova | 意大利 | Lombardia | Milano |
| A. O. Città della Salute e della Scienza di Torino | Franca Fagioli | 意大利 | Piemonte | TORINO |
| Seoul National University | Hyoung Jin Kang | 韩国 | Seoul | Seoul |
| Hospital Infantil Universitario Nino Jesus | Francisco Jose Bautista Sirvent | 西班牙 | MADRID | MADRID |
| Hospital Sant Joan de Deu | Jaume Mora | 西班牙 | barcelona | esplugues de llobregat |
| Chang Gung Memorial Hospital, Linkou | Shih-Hsiang Chen | 中国台湾 | 台湾 | 桃园市 |
| National Taiwan University Hospital | Shiann-Tarng Jou | 中国香港 | 台湾 | 台北市 |
| Royal Victoria Infirmary | Quentin Campbell-Hewson | 英国 | Newcastle upon Tyne | Newcastle upon Tyne |
| Royal Marsden NHS Foundation Trust | Lynley Marshall | 英国 | London | London |
| Leeds General Infirmary | Martin Elliott | 英国 | LEEDS | LEEDS |
| Royal Marsden Hospital - Sutton | Lynley Marshall | 英国 | London | London |
| Dana Farber Cancer Institute | Suzanne Shusterman | 美国 | 马萨诸塞州 | Boston |
| UCSF Benioff Children's Hospital | Amit Sabnis | 美国 | 加利福尼亚州 | SAN FRANCISCO |
| Children's Hospital Colorado | Margaret Macy | 美国 | 科罗拉多州 | AURORA |
| Egleston Children's Hospital at Emory University Atlanta | Thomas Cash | 美国 | 佐治亚州 | ATLANTA |
| Children's Hospital of Philadelphia | Frank Balis | 美国 | 宾夕法尼亚州 | Philadelphia |
| Texas Children's Cancer and Hematology Center | Jennifer Foster | 美国 | 德克萨斯州 | Houston |
| Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ellen Basu | 美国 | NY | NEW YORK |
| University of Minnesota Childrens' Hospital | Emily Greengard | 美国 | 明尼苏达州 | MINNEAPOLIS |
| University of Chicago | Ami Desai | 美国 | 伊利诺伊州 | CHICAGO |
| Nationwide Children's Hospital | Diana Osorio | 美国 | 俄亥俄州 | COLUMBUS |
| oregon health & science university | Kellie Nazemi | 美国 | 俄勒冈州 | Portland |
| Rady Childrens Hospital | Janet Yoon | 美国 | 加利福尼亚州 | San Diego |
| CHILDREN'S HOSPITAL OF ORANGE COUNTY | Elyssa Rubin | 美国 | 加利福尼亚州 | Orange |
| Washington University, St. Louis Children's Hospital | Amy Armstrong | 美国 | MO | SAINT LOUIS |
| Children's National Medical Center | Holly Meany | 美国 | DC | WASHINGTON |
| Cincinnati Children's Hospital Medical Center | Brian Weiss | 美国 | 俄亥俄州 | Cincinnati |
| Morgan Stanley Children's Hospital | Stergios Zacharoulis | 美国 | NY | NEW YORK |
| Cook Childrens Medical Center | Kelly Vallance | 美国 | 得克萨斯州 | fort worth |
| Primary Children's Hospital | Luke Maese | 美国 | 犹他州 | Salt Lake City |
| ST. JUDE CHILDREN'S RESEARCH HOSPITAL | Amar Gajjar | 美国 | 田纳西州 | Memphis |
| Johns Hopkins University | Christine Pratilas | 美国 | 马里兰州 | Baltimore |
| 首都医科大学附属北京儿童医院 | 王焕民 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-08-06 |
| 上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-12-10 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 4 ；
国际: 68 ；
已入组例数
国内: 10 ；
国际: 70 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2021-03-30；
国际：2016-05-02；
第一例受试者入组日期
国内：2021-04-14；
国际：2016-05-02；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
