登记号
CTR20241672
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
晚期实体瘤
试验通俗题目
注射用甲磺酸普依司他治疗晚期实体瘤患者的Ⅰb/IIa 期临床研究
试验专业题目
一项评价注射用甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心Ⅰb/IIa 期临床研究
试验方案编号
ZLPM-003-1.0
方案最近版本号
V2.1
版本日期
2024-03-11
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
孙梁琨
联系人座机
028-83160926
联系人手机号
15885742617
联系人Email
liangkunsun@zenitar.cn
联系人邮政地址
四川省-成都市-高新区南区和民街16号前沿医学中心E3栋9楼
联系人邮编
610000
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
其它-新版
试验目的
主要目的 Ib 期 评价甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性；并探索甲磺酸普依司他联合用药在晚期实体瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）； 确定甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的II 期推荐剂量（RP2D）。 IIa 期 进一步评价甲磺酸普依司他联合用药在晚期实体瘤患者中的初步疗效。 次要目的 Ib 期 评价甲磺酸普依司他单药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性；？ 评价甲磺酸普依司他联合用药在晚期实体瘤患者中的初步疗效；？ 评价甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的药代动力学特征。 IIa 期 进一步评价甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性； 评价甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的药代动力学特征。 探索性目的 评估甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤生物标志物药效学意义
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 年龄：≥18 岁，且≤75 岁，性别不限；
- 筛选期至少有一处 RECIST 1.1 定义的可测量病灶（乳腺癌队列剂量递增阶段可接受仅存在单纯骨转移的不可测量病灶）；
- ECOG ≤1 分
- 预期生存期≥12 周；
- 器官功能水平必须符合下列要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L； b. 血红蛋白（HGB）≥90 g/L； c. 血小板计数（PLT）≥100×109/L； d. 血清肌酐≤1.5×ULN 或估计的肌酐清除率≥60 mL/min（根据Cockcroftand Gault 公式）； e. 血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN，对于肝转移或GILBERT综合征的受试者允许 TBil＞1.5×ULN，但直接胆红素（DBil）＜ULN；AST和ALT≤2.5×ULN ， 对 于 肝 转 移 或 GILBERT 综合征的受试者允许AST/ALT≤5×ULN；
- 同意参加本研究并签署知情同意书者；
- 既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或 NCI-CTCAE 版本 5.0≤1 级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。
- Ib 期单药剂量递增阶段： 经病理组织学或细胞学确诊，且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤，包括但不限于三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌等；
- Ib 期联合用药剂量递增阶段： （1）联合依西美坦治疗 A 队列（乳腺癌）：？ 由组织病理或细胞学病理证实为雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PgR）阴性或阳性、非 HER2 阳性（包括HER2 阴性和低表达人群）的围绝经期、绝经前和绝经后女性乳腺癌患者；？ 既往至少接受 1 线内分泌治疗（无论在晚期时、转移时、或新辅助化疗时）后进展或复发，既往可接受不超过1 线化疗（注：如果既往内分泌治疗为依西美坦辅助治疗，那么停用依西美坦后的无疾病间隔时间需>12 个月）； 不适合手术切除治疗； 绝经的定义需满足以下条件之一：a) 既往行双侧卵巢切除术; b) 60岁及以上; c) 小于 60 岁，入组前一年内未行化疗、他莫昔芬、托瑞米芬、卵巢抑制治疗，已自然绝经 12 月以上，血清卵泡刺激素、雌二醇处于绝经后水平；d) 小于 60 岁，正在行他莫昔芬或托瑞米芬治疗，血清卵泡刺激素、雌二醇水平连续两次在绝经后范围内；e).不满足以上标准被认为是处于绝经前或围绝经期，女性受试者需要达到以下标准：在研究药物首次给药前至少 28±2 开始使用戈舍瑞林、亮丙瑞林等促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂（首次给药前已经使用LHRH激动剂时间≥21 天且＜26 天的，需激素水平符合条件），且受试者在研究治疗期间需要持续使用该类药物； （2）联合替雷利珠单抗治疗 B 队列（实体瘤）：经细胞学或组织学确诊且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者，各瘤种标准治疗失败定义如下： 非小细胞肺癌：（1）转移性无驱动基因突变患者：至少二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发；（2）肿瘤有EGFR、ROS1、ALK等驱动基因突变的患者应接受过针对这些突变的靶向治疗失败后，再经至少二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发；
- Ib 期联合用药剂量递增阶段： 小细胞肺癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发； 结直肠癌：既往至少接受过二线治疗后疾病进展或复发（已接受的标准化疗方案包括氟尿嘧啶或其衍生物、奥沙利铂和伊立替康三种药物，BRAF V600E 突变的患者已使用过 BRAF 抑制剂，满足MSI-H/dMMR的患者需已使用过 PD-1/PD-L1 治疗）； 头颈部鳞状细胞癌：既往至少接受二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发； 尿路上皮癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发（指南推荐的治疗方案包括 PD-1/PD-L1 治疗、含铂化疗方案、紫杉类化疗方案、维迪西妥单抗和长春氟宁，FGFR2/3 突变的患者已使用过厄达替尼）； 食管癌：既往至少接受二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发； 宫颈癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发（包括含铂化疗，满 足 PD-L1 阳 性 或 TMB-H 或 MSI-H/dMMR 的患者需已使用过PD-1/PD-L1 治疗） 肝细胞癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发 肾细胞癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发；
排除标准
- 已知对研究药物、联用药物或其任一辅料（羟丙基倍他环糊精、精氨酸、葡甲胺、甘露醇）严重过敏；
- 目前或既往患有其他恶性肿瘤（经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），除非进行了根治性治疗且有近5 年内无复发转移的证据；
- 有症状的中枢神经系统（CNS）转移或在首次使用研究药物前2周内需要类固醇治疗、无症状的 CNS 转移者。患有癌性脑膜炎或软脑膜扩散的受试者；
- 在首次 PM 给药前 4 周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物制剂治疗等），其中以下几项规定为：亚硝基脲类（如卡莫司汀、洛莫司汀等）或丝裂霉素 C 为研究药物首次给药前6周内；口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物为研究药物首次给药前2 周或已知药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；局部姑息性放疗在首次使用研究药物前2周内；内分泌治疗末次给药为研究药物首次给药前4 周内；研究药物首次给药前 2 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药；
- 既往接受过 HDAC 抑制剂的患者；
- 既往接受过依西美坦治疗的患者不能入选联合依西美坦治疗队列，如患者在依西美坦辅助治疗后无疾病间隔时间DFI＞12 个月则允许纳入；
- 既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列，除非患者在晚期/转移阶段治疗后曾经获益*则允许纳入；*抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗后获益定义为符合以下任一条：（1）接受抗 PD-1/PD-L1 抗体单药或联合靶向/其他免疫药物治疗后经影像学评估最佳疗效为 CR 或 PR； （2）接受抗 PD-1/PD-L1 抗体联合化疗治疗，治疗后≤6 个月内无影像学证据提示疾病进展。
- PM 首次给药前 4 周内有严重感染者，或前2 周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者；
- 在首次使用研究药物前 2 周内接受输血、重组人血小板生成素、重组人白介素-11、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗；
- 乳腺癌：具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）、炎性乳腺癌患者；
- 既往曾在免疫治疗中出现≥3 级的免疫相关不良事件不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列；
- 患有活动性或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等）不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列；以下患者允许入组：I 型糖尿病、可接受替代治疗的自身免疫甲状腺炎的患者；
- PM 首次给药前 14 天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗，短期使用皮质类固醇进行预防治疗，如使用造影剂。
- 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括：（1）在 PM 首次用药前 6 个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II 级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；（3）筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病；（4）有临床意义的 QTcF 间期延长病史，或筛选期QTcF 间期3次心电图（ECG）检查得出的平均校正 QT 间期（QTc）>450 msec（男性）或＞470msec（女性）（仅在第一次 ECG 提示QTc>450 msec（男性）或＞470msec（女性）时需要复测并取 3 次平均校正值）；长QT综合征病史或已证实有长 QT 综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置； （5）PM 首次用药前 6 个月内发生过脑血管意外（包括脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作等）； （6）筛选期血压控制不充分（无论是否正在服用抗高血压药物）：收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg； （7）其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病。
- 无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc 药物的作用（如低钙血症<1.0 mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症<0.5 mmol/L），但允许进行干预治疗后进行复测；
- 目前患有或既往存在任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病病史
- 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如胸水和腹水）；
- PM 首次给药前 4 周内进行过需要全身麻醉的大手术或没有从其他临床试验中退出者；入组前 2 周内，进行过需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术、且患者尚未恢复（除外组织活检）；
- 有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）。活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性且HBV-DNA高于检测下限（即各研究中心检验科正常值上限）的受试者，如经过抗病毒治疗后达到HBV-DNA 阴性，且在首次给药前至少接受 2 周抗病毒药物治疗，研究期间愿意持续接受抗乙肝病毒治疗的允许入组，活动性丙型肝炎定义为HCV抗体阳性且 HCV-RNA 高于检测下限（正常值上限）。梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性且梅毒非特异性抗体滴度（RPR）阳性；
- 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
- 入组前 4 周内，参加过其他干预性临床试验；
- 怀孕或哺乳期的女性患者或无法保证在研究期间和最后一次接受普依司他治疗后至少 6 个月内采用避孕措施的患者；
- 其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究 的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:注射用甲磺酸普依司他
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:依西美坦片
|
剂型:片剂
|
|
中文通用名:替雷利珠单抗注射液
|
剂型:注射剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR）：定义为在试验期间至少出现一次基线评价后的总体疗效反应为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的受试者比例 | 用药后每两个周期进行评估 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 疾病控制率（DCR）：定义为试验期间至少出现一次基线评价后的总体疗效反应为 CR、PR 和疾病稳定（SD）的受试者比例； | 用药后每两个周期进行评估 | 有效性指标+安全性指标 |
| 缓解持续时间（DOR）：定义为首次缓解（PR 及以上）至疾病进展或死亡的持续时间； | 用药后每两个周期进行评估 | 有效性指标+安全性指标 |
| 至肿瘤缓解时间（TTR）：定义为首次给药至出现 PR 及以上的时间； | 用药后每两个周期进行评估 | 有效性指标+安全性指标 |
| 无进展生存期（PFS）：定义为首次给药至疾病进展或死亡的时间； | 用药后每两个周期进行评估 | 有效性指标+安全性指标 |
| 总生存期（OS）：定义为首次给药至死亡的时间。 | 用药后每两个周期进行评估 | 有效性指标+安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 姚和瑞 | 博士 | 教授、主任医师 | 13500018020 | yaoherui@163.com | 广东省-广州市-广州市海珠区盈丰路33号中山大学孙逸仙纪念医院（南院）博爱楼前座12楼 | 510200 | 中山大学孙逸仙纪念医院 |
| 王永生 | 博士 | 主任医师 | 18980602258 | wangy756@163.com | 四川省-成都市-四川省成都市武侯区国学巷37号 | 610041 | 四川大学华西医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 中山大学孙逸仙纪念医院 | 姚和瑞 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 四川大学华西医院 | 王永生 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 河南科技大学第一附属医院 | 姚俊 | 中国 | 河南省 | 洛阳市 |
| 粤北人民医院 | 张国平 | 中国 | 广东省 | 韶关市 |
| 山东省肿瘤医院 | 邢力刚/孙玉萍 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会 | 同意 | 2024-03-11 |
| 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 修改后同意 | 2024-03-20 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 登记人暂未填写该信息；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
