CTR20182085|PF-04965842 片剂；dupilumab 匹配的安慰剂

基本信息

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登记号

CTR20182085

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

唐宇

联系人座机

010-85167182

联系人手机号

15216898615

联系人Email

Yu.tang2@pfizer.com

联系人邮政地址

上海市-上海市-静安区南京西路1168号中信泰富广场36层

联系人邮编

200041

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

III期

试验目的

1. 在接受背景外用治疗的中度至重度特应性皮炎（AD）成年受试者中比较 PF 04965842 100 mg 和 200 mg 每天一次给药（QD）与安慰剂相比的疗效。 2. 在接受背景外用治疗的中度至重度 AD 成年受试者中比较 PF 04965842 100 mg 和 200 mg QD 和 dupilumab与安慰剂相比的安全性和耐受性。在接受背景外用治疗的中度至重度 AD 成年受试者中评估两种剂量的PF 04965842 与 dupilumab 的安全性和耐受性。

随机化

盲法

双盲

试验范围

国际多中心试验

设计类型

平行分组

年龄

18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

亲笔签名并注明日期的知情同意书表明受试者已知悉本研究所有相关方面的信息。
在签署知情同意书时年满 18 岁的男性或女性受试者。
符合以下所有特应性皮炎标准：第 1 天前至少 1 年被临床诊断为慢性特应性皮炎（又称为特应性湿疹），且根据 Hanafin 和 Rajka 的 AD 标准，在筛选和基线访视时确诊为特应性皮炎17（见附录2）。近期（在筛选访视前 6 个月内）对至少 4 周的外用药物治疗AD应答不足的病史记录，或者需要系统性治疗来控制疾病。注：外用药物治疗定义为一种外用产品，含有用于治疗AD的活性药物成分（无论是非处方药[OTC]还是处方药）。中度至重度 AD（基线访视当天受累体表面积（BSA） ≥10%，IGA ≥ 3, EASI ≥16和瘙痒 NRS严重程度评分 ≥4）。
在第1天之前的最后7天，对于AD的治疗，受试者必须仅使用非药物外用治疗（例如润肤剂），即其中不含适应症为治疗AD的其他活性成分，或其他可能影响AD的添加剂(例如透明质酸、尿素、神经酰胺或丝聚蛋白降解产物）每天至少两次，在基线时对治疗的反应仍然不足。在整个研究的剩余时间内，受试者还必须愿意和能够按照研究方案（第5.8.1节）使用标准背景外用治疗。
愿意并能够遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究流程。
有生育潜能的女性受试者当前必须未计划怀孕，且不得处于妊娠或哺乳期。以下条件适用：随机化前，有生育潜能的女性受试者必须在妊娠试验中确认为阴性。有生育潜能的女性受试者必须同意在活性治疗期间和研究用药品最后一次给药后至少 28 天内采取高效的避孕方法（根据第 4.4.1 节）。注：禁欲，即完全且持续地戒除所有异性性交（包括在与研究治疗有关的整个风险期内），可不采用避孕方法，前提是禁欲是该受试者偏好的日常生活方式。
无生育潜能的女性受试者需至少满足以下一项标准：接受过子宫切除和/或双侧卵巢切除术，且有档案记录；已得到医学确诊的卵巢功能衰退；或处于绝经后状态，定义为：在无其他病理学或生理学原因的前提下至少连续停经 12 个月，血清卵泡刺激素（FSH）水平证实为绝经后状态。所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为有生育能力。
需同意在研究期间避免长时间暴露于阳光下和使用人工日光浴、日光灯或其他紫外线光源。
如因除 AD 以外的任何原因正在接受伴随用药，则受试者必须接受稳定的方案，其定义是在第 1 天前 7 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内和整个研究期间不开始使用新的药物或改变剂量。

排除标准

其他急性或慢性医学或精神状况，包括最近（过去一年内）主动自杀意念或行
满足以下任何标准的精神状况，包括近期或当前自杀意念或行为：过去一年内有自杀意念相关的实际意图和方法或计划：哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C SSRS）第 4 或 5 项回答“是”（附录15）；过去 5 年内有自杀行为史：C SSRS 中任何自杀行为项的回答为“是”（过去 5 年内发生的事件）；有任何终生严重或复发性自杀行为史；临床显著抑郁：患者健康问卷-8 项（PHQ 8）总分 ≥15（附录16）；当前患有任何入选/排除标准中未明确允许的严重精神疾病；研究者或辉瑞（或被指定人）认为需要排除。
当前或既往与血小板减少症、凝血病或血小板功能障碍有关的疾病史。
正在接受抗凝血剂或已知会造成血小板减少症的用药（除非认为在研究期间可以安全停药并洗脱）。
目前有活动性的其他炎症性皮肤病，即非 AD 或在第 1 天时有证据显示存在会干扰特应性皮炎评估或治疗反应的皮肤病（例如银屑病、脂溢性皮炎、狼疮）。
在研究用药品首次给药前 6 周内曾接种或暴露于活疫苗或减毒疫苗，或预期在治疗期间或研究用药品停药后 6 周内接种这些疫苗或发生这些疫苗的家庭暴露。
既往接受过任何 JAK 抑制剂治疗的受试者。
既往接受过dupilumab 治疗和/或有与既往 dupilumab 辅料暴露相关的超敏反应、不耐受、不良事件或过敏反应史。
进入研究前 8 周或 5 个半衰期（如果已知，以较长者为准）内和/或参加本研究期间参加其他涉及研究用药品的研究。注：过去 1 年内针对 AD、银屑病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎接受的任何研究性或试验性治疗或进行的操作应该与辉瑞医学监查员（或被指定人）讨论。受试者不得在参加本研究期间参加关于其他研究或试验性治疗的研究。
在下面指定的时间内接受过以下任何治疗方案：第一次给药前 1 年内：采用非 B 细胞特异性淋巴细胞消耗剂/疗法进行的既往治疗。已经接受利妥昔单抗或其他选择性 B 淋巴细胞消耗剂的受试者可以参加研究，前提是他们在研究基线前至少 1 年未接受上述治疗，并且荧光激活细胞分选分析确定的分化抗原簇19/20+ 计数正常。第一次给药前 12 周内：其他生物制剂：研究用药品第一次给药前 12 周或 5 个半衰期内，以较长者为准。第一次给药前 4 周内：研究用药品第一次给药前 4 周内或 5 个半衰期内，以较长者为准，使用口服免疫抑制药物；注：允许使用稳定剂量的糖皮质激素吸入剂和鼻内喷雾。注：允许使用稳定剂量的眼用糖皮质激素。在第一次给药前于CYP2C9和CYP2C19诱导剂的5个半衰期加上28天内使用这些诱导剂。光疗，窄谱 UVB（NB UVB）或宽谱光疗。使用（每周 2 次以上）人工日光浴/日光浴室。未知特性或已知对 AD 有益的草药。第一次给药前 1 周内：可能影响特应性皮炎的外用药物治疗。注：允许使用非药物外用治疗（润肤剂）第一次给药前 1 周内：在第一剂研究用药品前的1周内或在抑制剂的5个半衰期内使用CYP2C9和CYP2C19抑制剂，以较长者为准。抗血小板药物。注：允许使用低剂量乙酰水杨酸（≤ 100 mg QD）预防心血管疾病。
任何淋巴增生性障碍（例如 Epstein Barr 病毒 [EBV] 相关的淋巴增生性障碍）史，淋巴瘤、白血病史，或提示当前淋巴管或淋巴疾病的体征或症状。
感染史：a. 在第 1 天前 6 个月内需要住院或肠道外抗菌治疗或研究者判定具有临床意义的系统感染史。b. 存在已知的寄生虫感染。c. 第 1 天前 2 周内需要系统性抗微生物药物治疗的活动性慢性或急性皮肤感染，或第 1 天前 1 周内浅表皮肤感染。d. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎的受试者（第 7.6.2 节）。仅适用于中国：在筛选时HBsAg 阴性、HBcAb 阳性和 HBsAb 阳性的受试者会进行HBV DNA的检测。如果HBV DNA检测值超过定量下限，则受试者被排除。如果HBV DNA检测为阴性或未超过定量下限，受试者可参加研究，但在研究第12周、第20周或者受试者提前终止研究时（以发生较早者为准）重复检测HBV DNA，以监测乙肝病毒再激活状态。e. 有播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹史（单次复发）或复发性（多次复发）局限型带状疱疹。
第 1 天前 6 个月内酒精或药物滥用史，研究者认为不应参加研究。仅对于捷克共和国，排除标准13表明：研究者认为将阻止参与研究的第1天之前12个月内的酒精或药物滥用史。
筛选 12 导联 ECG 证明存在需要治疗的具有临床意义的异常（例如心肌梗塞、严重心动过速或心动过缓）或提示严重潜在心脏疾病（例如心肌疾病、重大先天性心脏病、所有导联低电压、Wolff-Parkinson-White综合征）的异常或与 Q 波间期（QT）/Fridericia 校正 Q 波间期（QTcF）异常，包括：筛选 ECG 中 QTcF 间期显著延长（> 450 毫秒 [ms]）。尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的额外风险因素史（例如心力衰竭、低钾血症和长 QT 综合征家族史）。使用会延长 QT/QTcF 间期的伴随用药。
存在已知免疫缺陷疾病或一级亲属有遗传性免疫缺陷。
有恶性肿瘤或其病史，经过充分治疗或已切除的非转移性皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或原位宫颈癌除外。
需要禁用的伴随药物治疗（第 5.8.2 节和0），或在研究用药品第一次给药前指定的时间段内接受过禁用的伴随药物。
出现活动性或潜伏性或治疗不充分的结核分枝杆菌 (TB) 感染，根据以下标准证实：第 1 天或之前 12 周内进行的 QuantiFERON？ TB Gold（QFT G）In Tube 检测结果阳性或 Mantoux/纯蛋白衍生物（PPD）结核菌素皮肤试验结果阳性。建议有卡介苗（BCG）接种史的受试者采用 QFT G 检测，因为疫苗接种可能导致 Mantoux/PPD 结核菌素皮肤试验阳性。Mantoux/PPD 结核菌素皮肤试验的要求见第 7.3.4 节。要求QFT G 或 Mantoux/PPD 结核菌素皮肤试验为阴性，除非受试者之前因为潜伏性（原发性多药 TB 耐药率 <5% 的地区异烟肼治疗 9 个月，或可以接受的替代方案）或活动性（可以接受的多药方案）TB 感染接受过充分的治疗疗程。如果不知道该地区当前多药耐药 TB 感染的发生率，充分的治疗方案应该定义为当地卫生部或专家小组推荐的方案；在筛选时进行胸部放射学成像（或胸部计算机断层扫描（CT）扫描，如果可用），根据合格的放射科医师确定的结果，认为变化提示活动性结核（TB）感染。除非先前在研究第1天之前的12周内进行并记录，否则需要进行胸部X线检查。未经治疗或未充分治疗的潜伏或活动性TB感染史。正在接受活动性 TB 感染治疗的受试者将被排除。
筛选时临床实验室检查显示以下任何异常，由研究特定实验室评估，通过单次重复确认（如果认为必要）：中性粒细胞绝对计数 < 1.2 x 109/L (< 1200/mm3)；血红蛋白 <10.0 g/dL 或血细胞比容 <30%；血小板计数 < 150 x 109/L (< 150,000/mm3)；绝对淋巴细胞计数 <0.50 × 109/L (<500/mm3)；注：仅在捷克共和国，绝对淋巴细胞计数 <0.75 × 109/L (<500/mm3)被排除。估计的肌酐清除率<40 mL/min（根据相应年龄的计算公式），或血肌酐>1.5 倍的正常值上限（ULN）；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）值 >2 倍 ULN；总胆红素水平≥1.5 倍 ULN，有吉尔伯特综合征史的受试者可以检测直接胆红素，如果直接胆红素水平 ≤ ULN，则受试者可以参加本研究；
研究者或申办方认为会影响研究数据判读或受试者参加研究的任何未得到控制的具有临床意义的实验室检查异常。
研究用药品第一次给药前 1 个月内发生严重创伤或重大手术。
受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:PF-04965842 片剂；dupilumab 匹配的安慰剂	用法用量:PF-04965842为片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次100mg，用药时程：连续用药20周。 dupilumab 匹配的安慰剂为注射剂；皮下注射，每隔周一次，每次1支，首次注射2支，连续用药16周。
中文通用名:PF-04965842 片剂；dupilumab 匹配的安慰剂	用法用量:PF-04965842为片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次200mg，用药时程：连续用药20周。 dupilumab 匹配的安慰剂为注射剂；皮下注射，每隔周一次，每次1支，首次注射2支，连续用药16周。

对照药

名称	用法
中文通用名:Dupilumab；PF-04965842匹配的安慰剂	用法用量:dupilumab为注射剂；规格300mg；皮下注射，每隔周一次，每次1支，首次注射600mg，连续用药16周。 PF-04965842匹配的安慰剂为片剂；口服，一天一次，用药时程：连续用药20周。
中文通用名:Dupilumab匹配的安慰剂；PF-04965842匹配的安慰剂；PF-04965842 片剂；	用法用量:dupilumab 匹配的安慰剂为注射剂；皮下注射，每隔周一次，每次1支，首次注射2支，连续用药16周。 PF-04965842匹配的安慰剂为片剂；口服，一天一次，用药时程：连续用药16周。 PF-04965842为片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次100mg，用药时程：第16周到20周。
中文通用名:Dupilumab匹配的安慰剂；PF-04965842匹配的安慰剂；PF-04965842 片剂；	用法用量:dupilumab 匹配的安慰剂为注射剂；皮下注射，每隔周一次，每次1支，首次注射2支，连续用药16周。 PF-04965842匹配的安慰剂为片剂；口服，一天一次，用药时程：连续用药16周。 PF-04965842为片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次200mg，用药时程：第16周到20周。

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
研究者整体评估（IGA）评分达到清除（0）或几乎清除（1）（5 分量表）且较基线（给药前第1天）减少≥2 分的受试者比例	第12周	有效性指标
湿疹面积和严重程度指数达到EASI-75（较基线改善 ≥ 75%）的受试者比例	第12周	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
瘙痒严重程度数字评估量表（NRS）达到较基线改善至少 4 分的受试者比例	第2周	有效性指标
IGA 达到清除（0）或几乎清除（1）（5 分量表）且较基线下降 ≥2 分的受试者比例	第16周	有效性指标
达到 EASI-75（较基线改善≥75%）的受试者比例	第16周	有效性指标
IGA 达到清除（0）或几乎清除（1）（5 分量表）且较基线下降 ≥2 分的受试者比例	所有计划时间点（除第 12 周和第 16 周外）	有效性指标
EASI 总分达到 ≥75% 改善（EASI-75）的受试者比例	所有计划时间点（除第 12 周和第 16 周外）	有效性指标
EASI 总分达到 ≥50% 、 ≥90% 和 100% 改善（EASI 50 、 EASI 90 和 EASI-100）的受试者比例	所有计划时间点	有效性指标
瘙痒严重程度 NRS 达到较基线改善至少 4 分的受试者比例	所有计划时间点（除第 2 周外）	有效性指标
从基线至瘙痒严重程度 NRS 达到改善至少 4 分的时间	所有计划时间点	有效性指标
受累体表面积（BSA）百分比相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
患者整体评估（PtGA）相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
皮肤病生活质量指数（DLQI）相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
EuroQol 生活质量 5 维 5 水平量表（EQ 5D 5L）相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
医院焦虑和抑郁量表（HADS）相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
患者湿疹自我测评（POEM）相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
特应性皮炎瘙痒和症状评估（PSAAD）总分相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
特应性皮炎评分（SCORAD）评分自基线达到 ≥50% 和 ≥75% 的改善（SCORAD-50和SCORAD-75）的受试者比例	所有计划时间点	有效性指标
对于瘙痒和睡眠缺失的SCORAD客观评估相较于基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
停用糖皮质激素的天数	第16周	安全性指标
经治疗出现的不良事件（AE）的发生率	所有计划时间点	安全性指标
导致停药的严重不良事件（SAE）和AE的发生率	所有计划时间点	安全性指标
临床异常的发生率以及临床实验室值、心电图（ECG）测量和生命体征相较于基线的变化。	所有计划时间点	有效性指标
夜间瘙痒量表严重程度和频率达到较基线改善至少 4 分的受试者比例；	所有计划时间点	有效性指标
从基线时间点至夜间瘙痒量表严重程度和频率达到改善至少 4 分的时间	所有计划时间点	有效性指标
根据可穿戴加速度计监测器得到的数据对瘙痒分析治疗前 vs. 治疗中的夜晚睡眠期间搔抓次数	所有计划时间点	有效性指标
根据可穿戴加速度计监测器得到的数据分析治疗前 vs. 治疗中的夜晚睡眠期间搔抓持续时间	所有计划时间点	有效性指标
根据可穿戴加速度计监测器得到的数据，通过总睡眠时间、入眠后觉醒时间（WASO）和主要休息期持续时间（夜间睡眠）的睡眠效率，比较治疗前到治疗中睡眠量的变化	所有计划时间点	有效性指标
根据可穿戴加速度计监测器得到治疗前和治疗中的睡眠量、WASO以及主要休息期持续时间（夜间睡眠）的睡眠效率	所有计划时间点	有效性指标
AD相关瘙痒频率较基线的变化	所有计划时间点	有效性指标
医疗资源利用（HCRU）问卷结果相较于基线的变化。	所有计划时间点	有效性指标+安全性指标
血清hsCRP水平的经时变化	所有计划时间点	有效性指标+安全性指标

数据安全监察委员会（DMC）

有

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
徐金华	医学博士	主任医师	021-52889999-7747	xjhhsyy@163.com	上海市-上海市-静安区乌鲁木齐中路12号	200040	复旦大学附属华山医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
复旦大学附属华山医院	徐金华	中国	上海	上海
浙江大学医学院附属第二医院	郑敏	中国	浙江	杭州
香港大学深圳医院	刘晓明	中国	广东	深圳
首都医科大学附属北京友谊医院	李邻峰	中国	北京	北京
清华长庚医院	赵邑	中国	北京	北京
中南大学湘雅三医院	鲁建云	中国	湖南	长沙
天津医科大学总医院	刘全忠	中国	天津	天津
中山大学附属第一医院	韩建德	中国	广东	广州
北京大学附属第一医院	李航	中国	北京	北京
江苏省人民医院	鲁严	中国	江苏	南京
Forward Clinical Trials, Inc.	Dr. Seth Forman	美国	Florida	Tampa
Center for Clinical Studies, LTD. LLP	Prof. Dr. Stephen Tyring	美国	Texas	Houston
Forest Hills Dermatology Group	Dr. Jeffrey Weinberg	美国	New York	New York
Noguchi Dermatology Clinic	Dr. Hiromitsu Noguchi	日本	Kumamoto	Kumamoto
Newton Clinical Research	Dr. Julie Lowe	美国	Oklahoma	Oklahoma
Olympian Clinical Research	Dr. Matthew Zook	美国	Florida	Largo
Moonshine Research Center, Inc.	Faride Ramos	美国	Florida	Doral

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2018-12-26

试验状态信息

试验状态

主动终止

目标入组人数

国内: 40 ；国际: 700 ；

已入组例数

国内: 0 ；国际: 登记人暂未填写该信息；

实际入组总例数

国内: 0 ；国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；

第一例受试者入组日期