【目的】

建立院内临床试验安全性事件处理和报告的管理流程，为各专业科室提供报告流程指引，同时保障受试者的安全。

【适用范围】

适用于本机构所有临床试验SAE和SUSAR事件的处理和报告。

【定义】

对于药物临床试验：

严重不良事件（Serious Adverse Event,SAE）：指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。

可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction,SUSAR）：指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。

对于医疗器械（含体外诊断试剂，下同）临床试验：

严重不良事件：是指医疗器械临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需要住院治疗或者延长住院时间、需要采取医疗措施以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件。

【规程】

1 安全性事件处理原则

1.1相关性判断

研究者应当遵循方案规定，对“药物”-“事件”或“医疗器械”-“事件”的相关性做出科学判断，需尽量说明或提供判断的依据。相关性分类应按方案要求进行。基于保守原则，对“可能无关”或“无关”的判定应当更为谨慎，即如果判断结果介于“很可能相关”与“可能相关”之间，应判“很可能相关”，或在信息不足的情况下评估为“可能相关”。若必要时可邀请有关专家参与判读。

1.2处理原则

1.2.1 保证受试者得到及时、适当的临床诊治。

1.2.2 研究者积极收集相关资料，如医疗记录和检查结果，以便精确、及时填写严重不良事件报告并向申办者报告。

1.2.3 确保报告与原始记录、CRF以及其他试验记录一致。确保严重不良事件的起止日期和主要的事件描述与CRF和其他试验文件一致。确保报告与原始资料、CRF中合并用药的记录，如药品名称/医疗器械和使用（起止日期、剂量、途径、频次）的描述，也应是一致的。

1.2.4在规定的报告时限内及时提交报告，即使信息可能不完整或不确定，当获得更多信息时，可以随访报告的方式进行补充或修订，应持续收集和记录相关信息直到方案规定的报告期结束。

1.2.5国际多中心研究中，中英文报告应在同一时限内完成，并且中英文报告内容应该一致，对于无法匹配的内容，应在时间描述中进行说明。

1.2.6申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估，包括严重性、与试验用药品/试验用器械的相关性以及是否为预期事件等。申办者在评估事件的严重性和相关性时，如果与研究者持有不同的意见，特别是对研究者的判断有降级的意见（如：申办者将研究者判断为有关的事件判断为无关），必须写明理由。在相关性判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物有关的，也应快速报告。在撰写评估报告时，申办者需要明确相关性判断的依据，应谨慎地判断相关性，在无确凿依据判断可能无关/肯定无关时，倾向于判断为可能有关/很可能有关/肯定有关。

1.2.7研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通，并应当向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应。

2. 药物临床试验安全性信息报告要求及流程

2.1 SAE报告要求及时限：

2.1.1 SAE报告要求：

2.1.1.1 除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当在获知 SAE 后立即向申办者书面报告所有严重不良事件，通常为 24 小时内，除非在研究方案中另有约定。研究者还应当及时提供详尽、书面的随访报告。对于试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，研究者应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。

2.1.1.2 涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。

2.1.1.3 书面报告时，应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息；应保证报告内容完整、准确，以提供申办者评估。药物临床试验严重不良事件报告表详见附件1，原件应保存在研究者文件夹/受试者文件夹。

2.1.2 SAE报告时限：

SAE的收集和追踪应首先遵循试验方案要求。

2.1.2.1首次报告：研究者需在获知SAE发生的24小时内书面报告给申办者，同时将电子版报告递交至临床试验机构（邮箱hzgcp_ser@126.com），同时递交至伦理委员会。

若研究者将SAE与试验药物的相关性判断为肯定有关/很可能有关/可能有关时，需初步判断此SAE是否为SUSAR，并在严重不良事件报告表的详细情况中进行描述。

2.1.2.2 随访报告：研究者定期追踪事件的发展，获知SAE随访结果后的24小时内书面报告给申办者，同时将电子版报告递交至临床试验机构（邮箱hzgcp_ser@126.com），同时递交至伦理委员会。

2.1.2.3 总结报告：SAE症状消失或达到稳定状态，或者受试者失访、死亡。研究者将总结报告书面报告给申办者，同时将电子版（邮箱hzgcp_ser@126.com）和纸质版总结报告递交至临床试验机构，同时递交至伦理委员会。

项目质控员需及时审阅由研究者上报的SAE情况，并将发现的问题及时与研究者沟通。同时，项目质控员需将电子版的首次报告、随访报告及总结报告保存至临床试验机构计算机的相关文件夹中，进行定期备份，并将研究者递交的纸质版报告保存至相应项目的文件夹中。

2.2妊娠事件的上报要求：

2.2.1 按ICH及相关法规要求，除不良事件外，申办者尚需收集妊娠报告。若临床试验的受试者或其配偶 （包括异性伴侣）发生妊娠，报告的时限要求同SAE报告，并且需要随访至妊娠结局（如：妊娠终止、分娩）。

2.2.2 如因意外妊娠按方案要求报告，研究者应随访至胎儿出生或主动终止妊娠，观察有无致畸、致残等事件发生。

2.2.3 如方案有特殊规定的，研究者应遵循方案。

2.3  SUSAR报告要求和时限规定：

申办者收到任何来源的安全性相关信息后，应当立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等，并将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告SUSAR。具体上报时限及要求如下：

2.3.1对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过 7 天，并在随后的 8 天内报告、完善随访信息。（申办者首次获知当天为第 0 天）。

2.3.2 对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过 15 天。

2.3.3 SUSAR报告递交临床试验机构：

申办者将电子版（邮箱hzgcp_ser@126.com）及加盖公章的纸质版报告连同本中心SUSAR递交函（附件2）递交至临床试验机构项目质控员，并由其签收审阅，报告时限以递交信签收为准。项目质控员需及时审阅本院发生的SUSAR，外院SUSAR则可按季度递交，临床试验机构集中审阅（以SUSAR行列表+个例报告的形式报告）。

2.4 安全性事件报告流程详见附件3。

2.5. 研发期间安全性更新报告（Development Safety Update Report,DSUR）:

申办者应对报告周期内收集到的相关安全性事件和信息进行全面深入的回顾和评估，申办者提供的DSUR应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的研究者、临床试验机构及伦理委员会。研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通。

2.5.1 DSUR报告递交临床试验机构

申办者按年度将电子版DSUR报告（邮箱hzgcp_ser@126.com）及加盖公章的纸质版报告连同DSUR递交函（附件4）递交至临床试验机构项目质控员，并由其签收审阅。项目质控员负责将电子版DSUR报告保存至临床试验机构计算机的相关文件夹中，并进行定期备份。

2.5.2 DSUR报告递交伦理委员会：

具体要求详见本院伦理委员会相关规定。

    2.5.3 研发期间安全性更新报告流程详见附件5。

3. 医疗器械临床试验安全性信息报告要求及流程

3.1 SAE报告要求及时限

3.1.1医疗器械临床试验中发生严重不良事件时，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施；同时，研究者应当在获知严重不良事件后24小时内，向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会报告；并按照临床试验方案的规定随访严重不良事件，提交严重不良事件随访报告

3.1.2研究者收到申办者提供的试验医疗器械相关严重不良事件和其他安全性信息时，应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通

3.1.3申办者应当在获知死亡或者危及生命的临床试验医疗器械相关严重不良事件后7日内、获知非死亡或者非危及生命的试验医疗器械相关严重不良事件和其他严重安全性风险信息后15日内，向参与临床试验的其他医疗器械临床试验机构、伦理委员会以及主要研究者报告，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，向医疗器械临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生健康管理部门报告，并采取风险控制措施；出现可能影响受试者安全、可能影响医疗器械临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的信息时，应当及时组织对临床试验方案、知情同意书和其他提供给受试者的信息、以及其他相关文件进行修改，并提交伦理委员会审查；

3.1.4出现大范围临床试验医疗器械相关严重不良事件，或者其他重大安全性问题时，申办者应当暂停或者终止医疗器械临床试验，并向所有医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会以及主要研究者报告，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，向所有医疗器械临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生健康管理部门报告。

3.2 SAE报告表填写说明

3.2.1本表（附件6）供医疗器械临床试验申办者向其所在地省级药品监督管理部门，向医疗器械临床试验机构所在地省级药品监督管理部门和卫生健康管理部门，报告医疗器械临床试验过程中发生的试验医疗器械相关严重不良事件个案。纸质报告由申办者加盖公章后快递。研究者报告严重不良事件的报告表由申办者确定，原则上至少应当涵盖此报告表信息。

3.2.2试验医疗器械相关严重不良事件指受试者按照临床试验方案使用试验医疗器械后出现的，经分析认为与试验医疗器械的关系是可能有关或者肯定有关。

3.2.3报告时限为获知死亡或者危及生命的试验医疗器械相关严重不良事件后7天内、获知非死亡或者非危及生命的试验医疗器械相关严重不良事件后15天内。申办者首次获知当天为第0天。

3.2.4盲法试验中发生与使用的医疗器械相关的严重不良事件时，为便于判断严重不良事件与试验医疗器械的相关性，申办者可建立相应的程序，仅由个别专门人员进行相关个例破盲，而对疗效结果进行分析和阐述的人员仍应当保持“盲态”。

3.2.5医疗器械临床试验期间出现其他严重安全性风险信息时，申办者填写本表格的适用项，并详细描述控制措施。

3.2.6当医疗器械临床试验中出现大范围临床试验医疗器械相关严重不良事件，或者其他重大安全性问题时，应在本表中勾选，详细描述发生及处理情况，并采取暂停或终止医疗器械临床试验等风险控制措施。

3.2.7医疗器械临床试验安全性事件报告流程图详见附件7。

3.3 SAE报告表填写要求

3.3.1.本表由申办者填写，内容应当真实、准确、完整，与临床试验源数据一致。

3.3.2.本表包括基本情况、试验医疗器械情况、受试者情况、严重不良事件情况四个部分。

3.3.3.基本情况

3.3.3.1临床试验名称：指医疗器械临床试验备案表上的医疗器械临床试验名称。

3.3.3.2临床试验备案号：指医疗器械临床试验备案表上的备案号。

3.3.3.3报告类型

3.3.3.3.1 首次报告：指申办者首次获知试验医疗器械严重不良事件时的报告。

3.3.3.3.2 随访报告：指严重不良事件随访中发生重要变化时的报告。

3.3.3.3.3总结报告:  指严重不良事件消失/缓解后的末次报告。

3.3.3.4报告日期：指填写本表的确切日期。

3.3.3.5申办者：指上报严重不良事件的申办者，应当与医疗器械临床试验备案表上申办者一致，加盖公章。

3.3.3.6申办者联系地址：指上报医疗器械不良事件单位的联系地址。

3.3.3.7申办者联系人：指上报严重不良事件申办者负责医疗器械临床试验中不良事件监测的人员。

3.3.3.8申办者联系电话/手机号码：指上报严重不良事件申办者负责医疗器械临床试验中不良事件监测部门的电话。

3.3.3.9临床试验机构：指上报严重不良事件发生所在的医疗器械临床试验机构，应当与医疗器械临床试验备案表上医疗器械临床试验机构一致。

3.3.3.10机构备案号：指上报严重不良事件发生所在的医疗器械临床试验机构，在药品监督管理部门备案系统中的备案号，应当与医疗器械临床试验备案表上医疗器械临床试验机构备案号一致。

3.3.3.11临床试验专业：指上报严重不良事件发生所在的临床试验专业，在药品监督管理部门备案系统中的备案名称，应当与医疗器械临床试验备案表上临床试验专业一致。

3.3.3.12主要研究者：指上报严重不良事件发生所在的医疗器械临床试验机构的主要研究者，应当与医疗器械临床试验备案表上主要研究者一致。

3.3.3.13职称：指上报严重不良事件发生所在的医疗器械临床试验机构的主要研究者的职称。

3.3.3.14联系人：指上报严重不良事件发生所在的医疗器械临床试验机构的联系人，可为主要研究者或者主要研究者授权研究者中的临床医生。

3.3.3.15联系电话：指上报严重不良事件发生所在的医疗器械临床试验机构的联系人的联系电话。

3.3.4.试验医疗器械情况

3.3.4.1试验医疗器械名称：指上报严重不良事件涉及试验医疗器械的名称，应当与医疗器械临床试验备案表上试验医疗器械一致。

3.3.4.2规格型号/包装规格：指上报严重不良事件涉及试验医疗器械的规格型号，或涉及试验体外诊断试剂的包装规格，应当与医疗器械临床试验备案表上试验医疗器械规格型号，或试验体外诊断试剂的包装规格一致。

3.3.4.3试验医疗器械分类：指上报严重不良事件涉及试验医疗器械的分类，应当与医疗器械临床试验备案表上试验医疗器械分类一致。

3.3.4.4需临床试验审批的第三类医疗器械：指上报严重不良事件涉及试验医疗器械是否属于需要临床试验审批的第三类医疗器械，应当与医疗器械临床试验备案表上试验医疗器械一致。

3.3.4.5 批号：指上报严重不良事件涉及试验医疗器械的批号，应当与使用的试验医疗器械标签或者包装标识一致。

3.3.4.6生产日期/失效日期：指试验医疗器械的生产日期，以及在规定的条件下能够保证质量的期限，应当与使用的试验医疗器械标签或者包装标识一致。

3.3.4.7适用范围或者预期用途：指试验医疗器械的适用范围或者预期用途。

有多种试验医疗器械时，可根据情况增加行。

3.3.5.受试者情况

3.3.5.1编号：指上报严重不良事件涉及受试者在临床试验中的编号。

3.3.5.2 性别：指上报严重不良事件涉及受试者的性别。

3.3.5.3 出生日期：指上报严重不良事件涉及受试者的出生日期。

3.3.5.4合并疾病以及治疗：指上报严重不良事件涉及受试者在临床试验中的合并疾病以及治疗，根据受试者病历填写。若受试者无合并疾病以及治疗，填写为“无”。

3.3.6.严重不良事件情况

3.3.6.1严重不良事件名称：指上报严重不良事件的名称，应当是医学术语，优先使用医学诊断。

3.3.6.2使用日期：指上报严重不良事件涉及试验医疗器械的确切使用日期。

3.3.6.3发生日期：指上报严重不良事件的发生日期。

3.3.6.4研究者获知日期：指研究者获知上报严重不良事件的确切日期。

3.3.6.5申办者获知日期：指研究者向申办者报告严重不良事件的确切日期。

3.3.6.6严重不良事件分类：指上报严重不良事件的分类，若勾选为“其他”，需要注明具体情况。

3.3.6.7对试验医疗器械采取措施：指研究者对发生严重不良事件的试验医疗器械采取的措施；若勾选为“其他”，需要注明具体措施。

3.3.6.8转归：指填写本表时受试者的转归情况；若勾选为“症状消失”还需选择有无后遗症；若勾选为“其他”，需要注明具体情况。

3.3.6.9与试验医疗器械的关系：指上报严重不良事件与试验医疗器械的相关性。

3.3.6.9.1与试验医疗器械有关：（1）两者存在合理时间关系；（2）试验医疗器械已知风险或者可以用试验医疗器械的机理去解释；（3）停止使用后伤害减轻或者消失；（4）再次使用后伤害再次出现；（5）无法用其他影响因素解释。同时满足其中五条判断为“肯定有关”；满足其中两条判断为“可能有关”。

3.3.6.9.2与试验医疗器械无关：（1）两者不存在合理时间关系；（2）该不良事件为该试验医疗器械不可能导致的事件类型；（3）该不良事件可用合并用械/药、患者病情进展、其他治疗影响来解释。同时满足其中三条判断为“肯定无关”；满足其中一条判断为“可能无关”。

3.3.6.10是否器械缺陷：指上报严重不良事件是否由试验医疗器械的器械缺陷引起。

3.3.6.11是否预期：指上报严重不良事件是否为预期的试验医疗器械严重不良事件。

3.3.6.12是否其他严重安全性风险信息：指上报的内容是否属于其他严重安全性风险信息。

3.3.6.13是否大范围严重不良事件或其他重大安全性问题：根据临床试验方案、试验医疗器械特征、产品风险以及文献数据等方面，结合此前已报告例数和情况，判断是否属于需要暂停或者终止临床试验的大范围严重不良事件或其他重大安全性问题。

3.3.6.14发生以及处理的详细情况：指上报严重不良事件的发生以及研究者处理情况。

3.3.6.14.1需描述受试者参加医疗器械临床试验情况。

3.3.6.14.2描述试验医疗器械使用情况，对于有源和无源医疗器械应当描述试验医疗器械具体操作使用情况，出现的非预期结果，（可能）对受试者造成的伤害，采取的救治措施以及结果等。对于体外诊断医疗器械，应当描述患者诊疗信息（如疾病情况、用药情况等）、样本检测过程与结果、发现的异常情况、采取的措施、最终结果判定、对临床诊疗的影响等。

3.3.6.14.3描述严重不良事件发生与处理情况。

3.3.6.14.4若是大范围严重不良事件，需要详细描述相关受试者严重不良事件的汇总情况。

3.3.6.15采取何种风险控制措施：指针对严重不良事件已采取或者拟采取的风险控制措施。勾选“其他”，需要描述具体措施，比如：加强研究者培训、密切跟踪随访等。

【附件】

附件1：药物临床试验严重不良事件报告表

附件2：SUSAR报告递交函

附件3：药物临床试验安全性事件报告流程图

附件4：DSUR报告递交函

附件5：研发期间安全性更新报告流程图

附件6：医疗器械/体外诊断试剂临床试验严重不良事件报告表

附件7：医疗器械临床试验安全性事件报告流程图