登记号
CTR20252960
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
儿童与年轻成人难治性和复发性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤
试验通俗题目
本研究拟在儿童和年轻成年复发/难治性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中评价奥妥珠单抗预处理继以Glofitamab单药治疗方案及奥妥珠单抗预处理继以Glofitamab联合化学免疫诱导治疗方案的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性
试验专业题目
一项在儿童和年轻成年复发/难治性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中评价GLOFITAMAB单药治疗和联合化学免疫治疗方案的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I/II期、开放、单臂、两部分试验
试验方案编号
CO43810
方案最近版本号
V5
版本日期
2024-09-24
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
高健
联系人座机
010-65623524
联系人手机号
联系人Email
Watson.gao@roche.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-朝阳区金和东路20号院正大中心南塔8层
联系人邮编
100020
临床试验信息
试验分类
其他
试验分期
其它-新版
试验目的
本研究拟在儿童和年轻成年R/R B-NHL受试者中评价奥妥珠单抗预处理后Glofitamab单药治疗方案及奥妥珠单抗预处理后Glofitamab联合R-ICE诱导治疗方案的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
单臂试验
年龄
6月(最小年龄)至
30岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 签署知情同意书
- 视受试者的年龄和各家研究中心的标准和国家标准，酌情签署未成年人知情同意书
- 队列A第1部分和队列B的受试者签署知情同意时的年龄均为6月龄至<18岁，队列A第2部分的受试者签署知情同意时的年龄为6月龄至≤30岁
- 根据研究者的判断，能够依从研究方案
- 研究者需在受试者进入研究前通过组织学检查（通过组织活检、骨髓穿刺、胸腔积液或腹水）再次确认诊断，即表达CD20（通过IHC再确认，或IHC不可行的情况下通过流式细胞术再确认）的侵袭性成熟B-NHL，包括BL、BAL（成熟B细胞白血病FAB L3）、DLBCL和PMBCL，方可对队列A的受试者作出初次复发/难治性疾病诊断，对队列B的受试者作出第二次或更多次复发/难治性疾病诊断
- 队列A为一线标准化学免疫治疗难治性或复发性疾病（即，既往治疗无效或无法耐受），队列B为既往至少2种全身化学免疫治疗难治性或复发性疾病且所有现有既定疗法均已用尽
- 可测量疾病，定义为 – 至少一个二维可测量的淋巴结病灶，定义为最长径>1.5 cm，或至少有一个二维可测量的结外病灶，定义为最长径>1.0 cm 或 – 淋巴瘤细胞累及骨髓（经骨髓穿刺液细胞形态学分析定义）的百分比 根据Lansky或Karnofsky体能状态量表评估的体能状态良好： – <16岁受试者：Lansky体能状态≥50% – ≥16岁受试者：Karnofsky体能状态≥50%
- 骨髓功能良好定义为在开始研究药物治疗前7天内的实验室检查结果如下： – 血红蛋白≥8 g/dL（允许输血） – 外周中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L且至少24小时未接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持 – 血小板计数≥75×109/L – NHL广泛累及骨髓和/或疾病相关血细胞减少症（例如，免疫性血小板减少症）的受试者可在以下情况下入 组： 队列A（第1部分）和队列B的受试者需达到ANC≥0.5×109/L。队列A（第2部分）未就最低ANC设定要求。 血小板：并非已知的血小板输注无效
- 肝功能良好： – ALT或AST≤3×ULN（或并发肝浸润或TLS的受试者为≤5×ULN） – 胆红素≤1.5×该年龄段对应的ULN（或合并肝浸润的受试者为≤2.5×ULN） 有Gilbert综合征病史且总胆红素升高伴间接胆红素升高的受试者具备参加研究的资格 – 国际标准化比值≤1.5×该年龄段对应的ULN – PTT或aPTT≤1.5×该年龄段对应的ULN
- 肾功能良好：血清肌酐≤1.5×ULN，如果根据研究者的判断，血清肌酐水平不能充分反映肾功能的受试者，则要求肌酐清除率（CrCl）为≥50 mL/min（≥18岁受试者适用于Cockroft-Gault公式，<18岁受试者适用于Schwartz公式）
- 急性或慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的血清学或聚合酶链反应（PCR）检测结果呈阴性。注：如果经血清学检测结果无法确定受试者的HBV感染状态（见附录6），必须经PCR检测HBV呈阴性方具备参加研究的资格。
- 丙型肝炎病毒（HCV）检测结果呈阴性。注：HCV抗体阳性的受试者必须经PCR检测呈HCV阴性方具备参加研究的资格。
- 筛选时HIV检测结果呈阴性，以下情况例外： – 筛选时有些HIV检测呈阳性的个体具备参加研究的资格，前提是目前正在接受抗逆转录病毒治疗且病情稳定至少4周，CD4计数≥200/μL且病毒载量不可检出，并且在过去12个月内无AIDS相关的机会性感染史。
- 入组前7天内SARS-CoV-2抗原或PCR检测阴性
- 对于法国入选患者： – 研究治疗给药前48小时内进行SARS-CoV-2 PCR检测且结果为阴性。 – 疫苗接种状态符合法国国家指南/建议（法国疫苗战略定向委员会[COSV]）。
- 具有生育能力或在参与研究期间达到具有生育能力标准的女性受试者：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取以下避孕措施： 女性受试者必须在治疗期间以及奥妥珠单抗预处理后至少18个月、Glofitamab末次给药后2个月、利妥昔单抗和/或ICE末次给药后12个月或托珠单抗末次给药后3个月（如适用），以较长者为准，保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法。 在上述时段，受试者必须避免捐献卵子。 如果女性已经出现月经初潮，但尚未达到绝经状态（连续闭经≥12个月，除绝经外无其他确定原因），并且未因手术（即切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒氏管发育不全）导致永久性绝育，则认为该女性具有生育能力。根据该定义，输卵管结扎的女性受试者被视为具有生育能力。允许调整“具有生育能力”的定义，从而与当地指南或法规保持一致。 年失败率<1%的避孕措施包括双侧输卵管结扎、男性绝育、可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器以及铜质宫内节育器。 激素避孕方法必须辅以屏障法。 有待评估性欲节制可靠性与临床试验持续时间之间以及与患者的首选日常生活方式之间的关系。定期禁欲（例如日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精法均非可靠的避孕方法。如果当地指南或法规明确规定，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
- 预期在参与研究期间达到性成熟或在筛选访视时已达到性成熟的男性受试者：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意避免捐精，定义如下： 如有具有生育能力的女性伴侣或已经妊娠的女性伴侣，男性受试者必须在治疗期间、奥妥珠单抗预处理后至少3个月、Glofitamab末次给药后2个月、利妥昔单抗和/或ICE末次给药后6个月、或托珠单抗末次给药后2个月（如适用），以较长者为准，保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。男性受试者必须在上述时段避免捐献精子。 有待评估性欲节制可靠性与临床试验持续时间之间以及与患者的首选日常生活方式之间的关系。定期禁欲（例如日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精法避孕无法充分预防药物暴露。如果当地指南或法规要求，应在当地知情同意书中描述有关禁欲可靠性的信息。
- 受试者和/或护理者愿意并能够在整个研究期间使用书面或面谈方法完成临床结局评估
- 合并需要治疗的活动性自身免疫性疾病 – 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的的受试者具备参加研究的资格。 – 接受胰岛素方案治疗的受控制的1型糖尿病受试者具备参加研究的资格。 – 有自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关血管血栓形成、肉芽肿伴多血管炎、干燥综合征、多发性硬化或肾小球肾炎病史。 – 有免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、吉兰-巴雷综合征综合征、重症肌无力、肌炎、类风湿性关节炎、血管炎或其他自身免疫性溶血性贫
排除标准
- 单纯CNS成熟B-NHL不伴全身受累和原发性CNS淋巴瘤
- 既往抗癌治疗后持续存在且未消退至≤1级的不良事件 例外情况：脱发和2级周围神经病变
- ≥3级不良事件，可通过替代治疗管理的3级内分泌病除外
- 存在活动性感染的受试者在第1周期的第1天之前未痊愈（第5.5节和第A3-1.2.5节）
- 既往曾进行实体器官移植
- 已知或疑似有嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）病史
- 已知或疑似慢性活动性EB病毒感染（CAEBV） CAEBV定义为持续至少3个月的慢性疾病，组织或血液中EB病毒（EBV）水平升高，且缺乏已知基础免疫缺陷的证据（Kimura and Cohen 2017）。如果无其他证据或病史提示CAEBV，则不应排除EBV+淋巴瘤受试者血史，除非在过去12个月内无需全身治疗。 – 仅有皮肤病学表现的湿疹、银屑病、慢性单纯苔癣或白癜风受试者（例如，排除银屑病关节炎受试者）如果符合以下所有条件，亦具备参与研究的资格： 皮疹累及体表面积必须<10% 基线时疾病控制良好，仅需要低效外用皮质类固醇治疗 在过去12个月内，未发生需要补骨脂素加长波紫外线辐照、甲氨蝶呤、维A酸、生物制剂、钙调磷酸酶抑制剂口服制剂或高效口服皮质类固醇治疗的基础疾病急性加重。
- 有单克隆抗体（或重组抗体相关融合蛋白）重度过敏或速发严重过敏反应史，或已知对鼠类制品敏感或过敏史，除非受试者能够在首次给药后安全接受（考虑咨询医学监查员）
- 有确诊进行性多灶性脑白质病史
- 现时或既往有过未受控制的非恶性CNS疾病史，如卒中、癫痫、CNS血管炎或神经退行性疾病 注：允许入组有卒中病史但在过去2年内未发生过卒中或短暂性脑缺血发作，并且根据研究者判断无残留神经系统缺陷的患者。
- 存在可能影响方案依从性或结果解读的具有临床意义且未受控制的伴随疾病的证据
- 奥妥珠单抗预处理输注前<28天内接受过大手术或有过严重外伤性损伤（不包括活检），或预计在研究治疗期间需要进行大手术
- 研究治疗（奥妥珠单抗预处理）开始前4周内或研究治疗期间的任何时间和研究治疗结束后12个月内接种减毒活疫苗
- 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查异常或临床实验室检查结果异常，并有理由怀疑存在可能导致禁忌使用试验用药品的疾病或状况
- 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间妊娠（避孕要求参见第5.1节） 具有生育能力的女性受试者在开始研究治疗前7天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
- 仅适用于队列A的排除标准：入组研究前曾接受格菲妥单抗治疗
- 在入组研究队列A前接受过任何R-ICE化学免疫治疗允许根据机构标准进行最多14天的全身应用低剂量类固醇治疗和鞘内（IT）接受化疗药物，以控制高肿瘤负荷或CNS疾病。
- 既往接受过一种以上标准B-NHL化学免疫治疗
- 既往接受过同种异体或自体SCT治疗
- 仅适用于队列B的排除标准：第1周期第1天奥妥珠单抗输注前2周内（适用于放疗）或4周内或药物5个半衰期内（以较短者为准）接受过标准放疗、全身化疗和免疫治疗性抗癌药物治疗，包括但不限于放射免疫偶联物、抗体-药物偶联物、免疫/细胞因子和抗癌单克隆抗体（例如，抗CTLA4、抗PD1和抗PDL1）、CAR-T治疗直至第1周期第1天（奥妥珠单抗预处理开始）开始前，允许根据机构标准全身应用类固醇治疗、环磷酰胺和IT治疗控制高肿瘤负荷（参见第A3-1.2节）或CNS疾病。
- 未受控制的CNS受累（定义为截至第1周期第1天仍未消退的颅内肿块）患者不具备入组资格（见第A3-2.3.7节）
- 患者在第1周期第1天奥妥珠单抗输注前≤4周接受过自体HSCT
- 患者在第1周期第1天奥妥珠单抗输注前≤4周接受过同种异体HSCT并终止类固醇/免疫抑制治疗
- 既往接受同种异体HSCT治疗，目前存在≥2级急性或广泛性慢性移植物抗宿主病（GVHD）
- 第一次奥妥珠单抗输注之前4周内或药物5个半衰期内（以较短者为准）接受过全身免疫抑制剂治疗GVHD。 此外，研究者应审查潜在受试者的疫苗接种状态，并在研究开始前，遵循当地疾病控制和预防指南安排受试者接种任何其他可预防传染病的非活疫苗。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:格菲妥单抗
|
剂型:注射液
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:奥妥珠单抗
|
剂型:注射液
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 评价Glofitamab联合R-ICE化学免疫治疗方案的有效性，由研究者负责评估 | 研究者根据国际儿童NHL疗效标准（适用于儿童受试者）和Lugano标准（适用于年轻成年受试者）确定受试者经过最多3个周期的治疗后实现CR | 有效性指标 |
| 评价Glofitamab联合R-ICE化学免疫治疗方案的安全性与耐受性 | 评估安全性，包括不良事件的发生率、性质、频率、严重程度（NCI CTCAE v5.0）和时间。同时监测并比较体格检查、生命体征、临床实验室检查及ECG参数相较于基线的变化。 | 安全性指标 |
| 确定Glofitamab单药治疗方案以及联合R-ICE化学免疫治疗方案下Glofitamab的药代动力学 | Glofitamab单药治疗方案下Glofitamab在指定时间点的PK参数（酌情）和血清浓度 联合R-ICE化学免疫治疗方案下Glofitamab在指定时间点的PK参数（酌情）和血清浓度 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 评价Glofitamab联合R-ICE化学免疫治疗方案的抗肿瘤活性 | 主要疗效终点包括客观缓解率、完全缓解持续时间、无进展生存期、无事件生存期和总生存期。同时，评估完成最多3个周期治疗后，继续接受造血干细胞移植的患者比例 | 有效性指标 |
| 评价Glofitamab单药治疗的抗肿瘤活性 | 评估ORR（CR/PR比例）、DOR（缓解至进展或死亡的时间）和OS（入组至死亡的时间）。其中ORR与DOR根据国际儿童NHL疗效标准进行评估。 | 有效性指标 |
| 评价Glofitamab单药治疗方案的安全性与耐受性 | 监测不良事件（发生率、性质、频率、严重性及时间，按NCI CTCAE v5.0评估），并比较体格检查、生命体征、实验室检查及ECG相较基线的变化。 | 安全性指标 |
| 确定奥妥珠单抗与利妥昔单抗的药代动力学 | 指定时间点奥妥珠单抗的血清浓度 指定时间点利妥昔单抗的血清浓度 | 有效性指标 |
| 评价机体对Glofitamab产生的免疫应答 | 基线时的ADA阳性率和研究实施期间的ADA发生率 | 有效性指标+安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 张翼鷟 | 医学博士 | 主任医师 | 020-87343799 | zhangyzh@sysucc.org.cn | 广东省-广州市-东风东路651号 | 510060 | 中山大学肿瘤防治中心 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 中山大学肿瘤防治中心 | 张翼鷟 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 四川大学华西第二医院 | 郭霞 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 广西医科大学附属肿瘤医院 | 岑洪 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| Queensland Children’s Hospital | Morag Whyte | 澳大利亚 | 澳大利亚 | 澳大利亚 |
| Perth Children's Hospital | Santosh Valvi | 澳大利亚 | 澳大利亚 | 澳大利亚 |
| Graacc-Grupo de Apoio ao adolescente e a crianca com cancer | Flavio Luisi | 巴西 | 巴西 | 巴西 |
| Hospital Erasto Gaertner | Robson Coelho | 巴西 | 巴西 | 巴西 |
| Rigshospitalet | Ruta Tuckuviene | 丹麦 | 丹麦 | 丹麦 |
| Gustave Roussy | Véronique Minard-Colin | 法国 | 法国 | 法国 |
| Hospital Pellegrin | Stéphane Ducassou | 法国 | 法国 | 法国 |
| Universitaetsklinikum Muenster | Birgit Burkhardt | 德国 | 德国 | 德国 |
| IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù | Franco Locatelli | 意大利 | 意大利 | 意大利 |
| Ospedaliera Ospedale Infantile Regina Margherita | Franca Fagioli | 意大利 | 意大利 | 意大利 |
| Asan Medical Center | Hyery Kim | 韩国 | 韩国 | 韩国 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 中山大学肿瘤防治中心伦理委员会 | 同意 | 2025-07-16 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 8 ；
国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
